阿托伐他汀钙
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药品
阿托伐他汀钙（Atorvastatin calcium），是一种有机化合物，化学式为C66H68CaF2N4O10，为他汀类血脂调节药，主要作用部位在肝脏，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。本品蛋白结合率为98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。
- 中文名
- 阿托伐他汀钙
- 外文名
- Atorvastatin Calcium
- 化学式
- C66H68CaF2N4O10
- 分子量
- 1155.342
- CAS登录号
- 134523-03-8
- 熔 点
- 176 至 178 ℃
- 安全性描述
- S7；S16；S26；S36/37；S45
- 危险性符号
- Xn；T；F
- 危险性描述
- R11；R20/21/22；R39/23/24/25
化学式：C66H68CaF2N4O10
分子量：1155.342
CAS号：134523-03-8
熔点：176-178°C [1]
高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。
成人常用量口服：10~20mg，每日1次，晚餐时服用剂量可按照需要调整，但最大剂量不超过每日80mg。
1、本品最常见的不良反应为胃肠道不适，其它还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。
2、偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。
3、少见的不良反应有阳萎、失眠。
4、罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。
5、有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。
1、用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验。
2、在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。
3、应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。
4、肾功能不全时应减少本品剂量。
5、本品宣与饮食共进，以利吸收。
6、饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加强锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。详见内包装说明书。
1、活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高。
2、已知对本品中任何成分过敏。
3、妊娠本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害。
4、哺乳期妇女阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其他药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳。
在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）。
本品为(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙三水合物，按无水与无溶剂物计算 ，含C66H68CaF2N4O10应为98.0%~102.0%。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。
本品在甲醇中易溶，在乙醇和丙酮中微溶，在水中极微溶解，在三氯甲烷和乙醚中几乎不溶或不溶。
比旋度
取本品，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-7.0°至-9.0°。
1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集965图）一致。
3、本品显钙盐鉴别1的反应（通则0301）。
甲醇溶液的澄清度与颜色
取本品0.10g，加甲醇10mL溶解，溶液应澄清无色。
氯化物
取本品0.25g，加水30mL，充分振摇10分钟，滤过，取滤液15mL，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液 比较 ，不得更浓（0.04%）。
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品适量，加二甲基甲酰胺适量，超声使溶解，用二甲基甲酰胺稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液5mL，置100mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置50mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取阿托伐他汀钙与杂质Ⅰ对照品、杂质Ⅱ对照品、杂质Ⅲ对照品、杂质Ⅳ对照品、杂质Ⅴ对照品、杂质Ⅵ对照品和杂质Ⅶ[对照品各约2.5mg，置50mL量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液5mL，置10mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent 5 HCC8，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），乙腈-四氢呋喃-醋酸铵缓冲液（3.9g/L醋酸铵溶液，用冰醋酸调节pH值至5.0）（21:12:67）为流动相A，以乙腈-四氢呋喃-醋酸铵缓冲液（3.9g/L醋酸铵溶液，用冰醋酸调节pH值为5.0）（61:12:27）为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为244nm，流速为每分钟1.0mL，柱温为35℃，进样体积20µL。
时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
0 | 100 | 0 |
60 | 100 | 0 |
105 | 20 | 80 |
130 | 0 | 100 |
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为：杂质Ⅶ峰、杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰、阿托伐他汀峰、杂质Ⅲ峰、 杂质Ⅳ峰、杂质Ⅵ峰、杂质Ⅴ峰。阿托伐他汀峰与杂质Ⅱ峰之间的分离度应不小于1.5。灵敏度溶液色谱图中，阿托伐他汀峰峰高的信噪比应不小于10。
测定法：精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），杂质Ⅲ和杂质Ⅵ峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.15%），杂质Ⅳ、杂质Ⅴ和杂质Ⅶ峰面积分别不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍（1.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。
对映异构体（杂质Ⅷ）
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
溶剂：正己烷-无水乙醇（1:1）。
供试品溶液：取本品适量，加少量甲醇使溶解，用溶剂I稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂Ⅰ定量稀释制成每1mL中约含4.5µg的溶液。
系统适用性溶液：取阿托伐他汀钙和杂质Ⅷ对照品适量，加少量甲醇使溶解，用溶剂Ⅰ稀释制成每1mL中各约含7.5µg的溶液。
色谱条件：用直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂（大赛璐AD-H，4.6mm×250mm，5µm或UltimateAmy-D，4.6mm×250mm，10µm，或效能相当的色谱柱），以正己烷-乙醇-冰醋酸（92:8:0.3）为流动相，检测波长为246nm，进样体积20μL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，阿托伐他汀峰与杂质Ⅷ峰的分离度应大于2.0。系统适用性溶液连续进样5次，杂质Ⅷ峰面积相对标准偏差不得大于5.0%。
测定法：精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液的色谱图中，如有与杂质Ⅷ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.3%）。
残留溶剂
照残留溶剂测定法（通则0861）测定，应符合规定。
水分
取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分应为3.5%~5.5%。
钙
取本品约0.5g，精密称定，加甲醇30mL与1mol/L氢氧化钠溶液15mL，振摇使阿托伐他汀钙溶解，加钙紫红素指示剂适量，摇匀，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色转变为蓝色。每1mL乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当于2.004mg的Ca，按无水物计算，含钙（Ca）应为2.8%-3.8%。
重金属
取本品1.0g，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
溶剂Ⅱ：乙腈-枸橼酸铵缓冲液（取9.62g无水枸橼酸，加水900mL溶解，用氨水调节pH值至7.4，用水稀释至1000mL）（1:1）。
供试品溶液：取本品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加溶剂Ⅱ溶解并稀释至刻度。
对照品溶液：取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，加溶剂Ⅱ溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
系统适用性溶液：取阿托伐他汀钙10mg和杂质Ⅳ对照品1mg，置100mL量瓶中，加溶剂Ⅱ溶解并稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-枸橼酸铵缓冲液（取9.62g无水枸橼酸，加水950mL溶解，用氨水调节pH值至4.0，用水稀释至1000mL）（27:20:53）为流动相，流速为每分钟1.0mL，检测波长为244nm，进样体积20µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，阿托伐他汀峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应不小于5.0。
测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
降血脂药。
遮光，密封保存。 [2]
S7：Keep container tightly closed.
保存在严格密闭容器中。
S16：Keep away from sources of ignition - No smoking.
远离火源，禁止吸烟。
S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。
S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.
穿戴适当的防护服和手套。
S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).
发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。
R11：Highly flammable.
高度易燃的。
R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.
吸入、与皮肤接触和吞食是有害的。
R39/23/24/25：Toxic : danger of very serious irreversible effects through inhalation, in contact with skin and if swallowed.
有毒的：经吸入、与皮肤接触和吞食有极严重不可逆作用危险。
