肺腺癌有哪些前兆？

对于肺腺癌患者，除了手术和放疗，常规治疗选择包括化疗、靶向治疗和免疫疗法。许多患者会在这三种药物治疗中进行选择。有的患者可能会先接受术后化疗，再根据基因检测结果决定是否采用靶向治疗或免疫疗法，而有些患者则由于无法手术而需通过穿刺检测结果来决定是否采用靶向治疗、化疗或免疫疗法。

总的来说，肺腺癌患者都要在这个“三选一”的环节做出决策。

肺腺癌患者中，有约70%的人具有明确的治疗靶点。在正常细胞生长过程中，内外因素可能导致基因突变，从而引发细胞癌变。这些基因突变被称为治疗的靶点。明确的靶点意味着存在相应的靶向药物，这些药物通常能够维持一段时间的疾病控制，而且在药物失效后还可以尝试其他靶向药物，这使得癌症可以变成一种慢性病。

在抗癌社区中，我们通常将那些具有EGFR、ALK等靶点突变的肺腺癌患者称为“慢性病”患者。相对于其他癌种和疾病，这些患者有更多的时间来深入研究和了解疾病，并将其视为一种慢性病来治疗。尽管神药如奥希替尼和劳拉替尼最终可能会导致耐药，但它们有效地延缓了疾病的进展。至于在耐药后的治疗策略，我们将在文章后半部分详细探讨。

对于剩下的30%肺腺癌患者而言，当一扇门关闭时，另一扇窗会打开。他们可能会选择放弃靶向治疗，而采用化疗结合免疫疗法。这种治疗方法通常在控制肿瘤初期进展方面具有一定效果。然而，由于目前的基因检测技术尚无法精确筛选出免疫疗法的受益人群，因此患者的免疫治疗效果仍受到限制。换句话说，免疫疗法的效果可能超出目前的基因检测技术。通过近十年的临床应用，一些回顾性研究已经确定了基因突变与免疫治疗效果之间的相关性。

基因突变与免疫疗效的关系可以分为三类，建议患者对照自己的基因检测报告进行参考：

1.免疫治疗疗效正相关基因：包括POLE、POLD、KRAS、TP53和MET。这意味着具有这些基因突变的患者可能会对免疫治疗表现出更好的效果。特别值得一提的是，TP53和KRAS基因突变与PD-L1高表达呈正相关，这导致了更多的体细胞突变，增加了肿瘤的免疫原性。在肺腺癌中，分析了TP53、KRAS突变、PD-L1表达、病理分型、肿瘤突变负荷等多个因素后，发现它们与使用帕博利珠单抗等免疫药物的临床疗效相关。患有TP53和KRAS基因突变的患者通常具有较高的PD-L1蛋白表达（≥50%），肿瘤突变负荷也往往较高，因此通常会获得更好的临床疗效。

2.免疫治疗疗效负相关基因：包括EGFR、ALK、STK11、PTEN、JAK1、JAK2、B2M、APLNR和CDKN2A。这意味着具有这些基因突变的患者可能对免疫治疗表现出较差的效果。特别是EGFR和ALK基因突变，目前认为JAK1/2功能缺失突变可能导致PD-L1表达缺失和IFN-γ反应缺失，进而使PD-L1无法表达且无法激活受体信号通路。这可能导致原发性耐药于抗PD-1治疗。

3.免疫治疗后可能引发肿瘤爆发性增长的相关基因:包括MDM2、MDM4和EGFR。这意味着具有这些基因突变的患者在接受免疫治疗后可能会出现严重的病情恶化。免疫治疗药物PD-1/PD-L1很可能只是肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能会导致机体免疫通路的复杂多样性，进而促使肿瘤的超进展发生。有时候，免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能会刺激肿瘤细胞的增殖。实际上，免疫系统在机体内部具有双重作用，有时候可能通过诱导DNA损伤、产生自由基等方式促进癌症的发展。

对于肺腺癌患者中使用化疗加免疫治疗的那30%，可以总结以下六点临床经验：

1.肿瘤突变负荷（TMB）越高，疗效越好。较高的TMB可能与更好的治疗反应相关。

2.EGFR基因突变的患者，疗效明显较差。免疫治疗可能对这些患者效果不佳。

3.KRAS基因突变患者的疗效似乎受影响程度较小：同时携带KRAS和P53基因突变的患者可能对PD-1治疗较为敏感。同时携带KRAS和STK11基因突变的患者可能对PD-1治疗较为抵抗。对于其他携带KRAS基因突变的患者，对PD-1治疗的有效性介于两者之间。

4. 具有JAK基因突变或B2M基因突变的患者需谨慎。这些突变可能与免疫治疗的效果不佳相关。

5. MDM2和MDM4扩增的患者是否会发生超进展需要进一步研究。

6．PD-L1表达水平与TMB高低无直接关系，但联合使用这两个因素可能更好地预测治疗效果。

接下来，让我们重新聚焦在EGFR突变的肺腺癌患者身上。这个患者群在中国的比例非常高，而EGFR靶向药物被誉为“上帝赐给东方人的礼物”。在肺腺癌患者中，EGFR突变的发生率极高，接近50%；如果是女性非吸烟者，这一比例甚至可以高达60%。而在欧美人群中，EGFR突变的发生率仅为15%左右。这意味着我们有更多的患者可以受益于靶向治疗。对于那些携带EGFR突变的患者，选择EGFR靶向药物治疗后，生存时间显著延长，甚至可能翻倍；同时，生活质量也有明显提高。在多项高级别的头对头临床研究中，晚期非小细胞肺癌患者使用化疗的中位无进展生存期为5.5至7.9个月，而使用靶向药物的患者中位无进展生存期为9.2至18.9个月。

这些药物只需在医生的评估下，结合患者的具体情况进行选择，患者只需按医嘱服药，保持良好的心态，按时用药即可。关于疗效，除非患者合并其他一些并发症，只需要每隔几个月前往医院进行复查，您甚至可能感觉不到自己患有疾病。这正是靶向药物的神奇之处。试想一下，当您在确诊时已经发现肺癌转移，无法手术，进入晚期阶段，家人可能感到绝望，有些不太了解情况的亲友甚至可能认为情况非常糟糕。但当您开始使用靶向药物后，一切都可以回到正轨，您可以重新获得健康，这种重生的感觉是何等珍贵！

关于靶向药物，癌有我伴抗癌社区的看法是，它们是最好的治标不治本的药物。即使我们知道了关键的促使肿瘤复制的基因突变（例如在肺癌中的EGFR突变），在大多数情况下，这并不能治愈癌症，但可以显著影响患者的生存期。虽然不能以治愈为目标，但我们可以过上更好的生活，抑制癌细胞，保持身体的活力，等待下一代靶向药物的出现。在这个时候，第四代EGFR靶向药物成为了“众望所归”的选择。幸运的是，情况远没有想象中糟糕。

癌有我伴全球抗癌社区

在当前的8种EGFR一、二、三代药物中，一线治疗后，使用一代或二代后出现耐药情况的患者中，有60%会在进行基因检测后出现T790M突变，这种情况下可以切换到三代药物。对于一线治疗后使用三代奥希替尼后出现耐药情况，虽然当前也有治疗方式（下部分将详细介绍），但这种情况相对复杂，因为近67%的突变情况是未知的。

基因检测结果出现其他突变也不是坏事，因为还有大量的靶向药可以用：

一旦三代EGFR靶向药物耐药并且基因检测结果显示EGFR仍然存在，病友通常会担心前文提到的EGFR突变可能导致肿瘤的超进展，此时常常只剩下化疗作为选择。

在面对这些EGFR耐药的情况下，第四代EGFR靶向药物的开发显得尤为重要。以下是7种正在临床研究中的EGFR靶向药物，其中哪一种有望成为第一个获批准的第四代EGFR靶向药呢？

TY9591

TY-9591片对比奥希替尼一线治疗EGFR突变的晚期肺癌患者的3期临床，之前上市的其他几款国产EGFR三代靶向药虽然在数据上和奥希替尼较为接近，但是他们在上市之前的三期临床的对照组选择上，都没有选择奥希替尼进行正面PK，也能侧面反映在数据上并不那么自信。所以很多患者会认为他们只是奥希替尼的“国产替代”。

TY9591从2019年启动一期临床，研发速度和进程已经算非常之快。而现在三期临床头对头直接“硬刚”奥希替尼，足以显示出药厂对于药物临床数据的自信，如果本次能够顺利通过三期临床正常上市，那么一定会动摇奥希替尼的领先地位，甚至会在全球范围内得到认可。

U3-1402

根据一期临床试验的研究结论，U3-1402可能有效应对多种耐药机制，包括EGFR的C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF和PIK3CA突变所导致的耐药。它似乎不受基因突变类型的限制，因此对不同的耐药情况可能都有效。

TQB3804

根据临床前研究的结论，TQB3804对于因C797S突变耐药的患者显示出显著效果。此外，它还对一/二代靶向药物耐药后的T790M双重突变患者可能具有疗效。

最新动态：截至2019年10月，TQB3804已经正式进入临床一期研究阶段。

BBT-176

根据临床前研究的结论，BBT-176在应对奥希替尼耐药后的治疗方面表现出显著效果。在19del/T790M/C797S三种突变的动物模型中，BBT-176显示出明显的脑转移治疗效果。

最新动态：Bridge Biotherapeutics公司已于2021年3月启动I/II期临床实验（NCT04820023），旨在评估BBT-176的安全性、耐受性和疗效。

H002

根据临床前研究的结论，H002是一种具有广谱性和高选择性的第四代EGFR抑制剂，可能成为治疗携带C797S突变的非小细胞肺癌的候选药物。

QLH11811

根据临床前研究的结论，QLH11811针对奥希替尼耐药情况。QLH11811在Ba/F3（EGFR野生型，IC50为61nM）和A431（EGFR野生型，IC50为440nM）方面表现出良好的选择性。QLH11811在7种奥希替尼耐药的患者来源的模型中显示了出色的抑制活性。

DAJH-1050766

在2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，目前正在进行DAJH-1050766片剂的晚期非小细胞肺癌患者中的I/II期临床研究，以评估其安全性、耐受性、药代动力学特性以及有效性的剂量递增。

对治疗符合逻辑的临床试验入组可以算得上是肺腺癌病友的治疗方向了，可喜的是，重赏之下必有勇夫，大量的肺腺癌临床试验在如火如荼的开展中，癌有我伴抗癌社区的入组专员在这方面颇有建树，帮助病友，不以入组为目的，而是在大量的肺腺癌临床试验中找出符合病友治疗思路与逻辑的项目，让临床试验完全没有充当小白鼠的意思，作为病友，甚至可以提前规划参加临床试验，力求在合适的时间，合适的地点，拿到适合自己治疗思路的免费最新药物。

癌有我伴全球抗癌社区

癌症治疗有时需要节奏上的短平快，把敌人的冲锋彻底压下去，理想目标是可见病灶已无，有难度的话，就需要考虑一些辅助治疗，简单说，就是要比算入到医学统计的患者多做一些其他不伤元气的治疗，以提高成为五年生存期那10%的一部分人。

这多一点的治疗，在病友里可谓是八仙过海了，有参考日本做免疫细胞扩增回输的，有定期打日达仙胸腺肽提高免疫力的，有用美国的电场治疗的，也有直接上质子重离子打掉不可切除病灶的，中医中药，参加临床试验入组，总之是各显神通，这些治疗都属于退一万步来说，不一定让事情变好，但一定不会让事情变糟，本着这个不伤患者底力的原则下， 在这件事上，癌有我伴表示赞同，毕竟在指南治疗的极限下，要成为那10%甚至是超出的话，一定要有一些不同之处，否则就会是统计学上的平均数。

最后需要普及一个概念，我们常说的治疗，其实是两个概念，治与疗完全不同，治是需要医生帮助我们在短期间内来完成的，而疗是需要病友自己长期来完成的，甚至决定能否跨过五年生存率的很大因素在于疗。运动，营养，复查，心态，都属于疗的范畴。有相当大部分病友，都在疗的环节出现问题。

不仅仅是肺腺癌，包括其他所有癌种，都是需要综合的治与疗，这里面不仅需要医学知识，更需要判断力与执行力，逻辑思维与人性艺术。患癌改变了我们的认知，当自己或是至亲面对生死考验的时候，你会发现癌症知识也没有那么难理解，好在，你的种种不安与迷茫，有无数病友与你同在，你现在经历的，已有无数病友经历过，至少在癌有我伴抗癌社区里，你并不孤单，祝我们在以后得日子里，好运常伴！

如果你觉得这些经验对你有帮助，就请帮忙“点赞”吧，让更多有需要的病友也能看到 :)

了解更多癌有我伴的全病程管理：

1. 肺癌的危险因素

1）吸烟和被动吸烟

2）慢性阻塞性肺疾病史

3）职业暴露：多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘等。

4）肺癌家族史和遗传易感性

5）其他：与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、体育锻炼、免疫状态、雌激素水平、感染（人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒）、肺部慢性炎症、经济文化水平等。

2. 肺癌的症状

肺癌的临床表现具有多样性但缺乏特异性，因此常导致肺癌诊断的延误。

2.1原发肿瘤本身局部生长引起的症状：

（1）咳嗽，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状；（2）咯血，肺癌患者大约有 25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见；（3）呼吸困难；（4）发热；（5）喘鸣.

2.2原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状

包括：胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast 综合征等。

2.3 肿瘤远处转移引起的症状

最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。

3. 肺癌的病理诊断

1）形态学（常规 HE染色）：从组织形态学明确小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌需进一步明确鳞癌和腺癌；

2）免疫组化（染色）：形态学不明确的 NSCLC，手术标本使用一组抗体鉴别腺癌、鳞癌，尽可能使用TTF-1、P40两个免疫组化指标鉴别腺癌或鳞癌。

4. 肺癌的影像和分期诊断

1）诊断：推荐胸部增强CT或PT/CT；

2）影像分期：包括 胸部增强 CT 、头部增强 MRI或增强 CT 、颈部/锁骨上淋巴结超声或 CT、上腹部增强 CT 或超声、全身骨扫描、或PET/CT。

3）获取组织或细胞学技术：纤维支气管镜，EBUS/EUS，经皮穿刺，淋巴结或浅表肿物活检，体腔积液细胞学检查、电磁导航支气管镜、胸腔镜、纵隔镜、痰细胞学。

二、非小细胞肺癌的治疗

下面将根据肺癌的分期（I期/Ⅱ期/Ⅲ期/Ⅳ期），及治疗不同阶段（术前新辅助、手术、术后辅助、一线治疗、复发转移解救治疗等）来进行总结。

1. IA、IB期非小细胞肺癌的治疗

1.1 适宜手术：手术

1.2不适宜手术：放疗

2. IIA、IIB期非小细胞肺癌的治疗

2.1适宜手术

1）手术

2）辅助化疗

3）辅助靶向治疗：根治性手术后，检测为EGFR敏感突变，可用奥希替尼或埃克替尼治疗；

4）辅助免疫治疗：根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）、帕博利珠单抗辅助治疗；

5）新辅助免疫治疗：含铂化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗。

2.2不适宜手术

1）放疗

2）放疗+化疗

3. III期非小细胞肺癌的治疗

3.1 可手术IIIA或IIIB(T3N2M0)期非小细胞肺癌的治疗

1）手术

2）辅助化疗

3）辅助化疗 ± 放疗

4）辅助靶向治疗：根治性手术后，检测为EGFR敏感突变：术后奥希替尼(辅助化疗后) 或埃克替尼辅助治疗（I级推荐）、吉非替尼或厄罗替尼辅助治疗（II级推荐）；

6）辅助免疫治疗：根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）、帕博利珠单抗辅助治疗；

7）新辅助化疗 ± 放疗

8）新辅助免疫治疗：含铂化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗。

3.2不可手术IIIA、IIIB、IIIC期非小细胞肺癌的治疗

1）放疗+化疗

2）靶向治疗：参考IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗方案（见下文4.1）；

3）免疫治疗：度伐利尤单抗作为同步化疗后的巩固治疗；或舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗。

4. IV期非小细胞肺癌的治疗

4.1 IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗

1）靶向治疗：如果患者基因检测有以下基因突变，则推荐使用相应靶药治疗。

基因 变异 靶药 治疗线数

EGFR p.L858R;tag-EGFR 19del 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗、厄洛替尼+Ramucirumab 一线、术后辅助（奥希、埃克、吉非、厄洛）

EGFR罕见敏感突变（p.Gly719、p.Leu861Gln、p.Ser768Ile） 阿法替尼（首选）、奥希替尼（首选）、吉非替尼、厄洛替尼、达可替尼 一线

p.T790M 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼 后线

EGFR 20ins 莫博赛替尼、Amivantamab 后线

ALK ALK融合 阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼 一线、后线

ROS1 ROS1融合 恩曲替尼（首选）、克唑替尼（首选）、塞瑞替尼、洛拉替尼 一线、后线

BRAF p.V600E 达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼、达拉非尼 一线

NTRK1;NTRK2;NTRK3 NTRK1融合;NTRK2融合;NTRK3融合 恩曲替尼、拉罗替尼 一线

MET MET Ex14跳跃、基因扩增 卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼 一线、后线

RET RET融合 塞普替尼、普拉替尼、卡博替尼 一线、后线

KRAS p.G12C Sotorasib、Adagrasib 后线

ERBB2 ERBB2 20ins,ERBB2激活突变 德曲妥珠单抗（首选）、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼（未在肺癌获批） 后线

2）靶药治疗失败后：化疗

4.2 IV期无驱动基因非鳞癌非小细胞肺癌的治疗

【一线治疗】

1）化疗

2）贝伐珠单抗（抗血管抑制剂，无需基因检测）+化疗

3）免疫治疗±化疗：阿替利珠单抗（限 PD-LI TC ≥50% 或IC > 10% ）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS >50%，PD-L1 TPS 1%-49%（2A类）、化疗+帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或替雷利珠单抗或阿替利珠单抗或舒格利单抗或特瑞普利单抗。

4）化疗±贝伐珠单抗+免疫治疗（阿替利珠单抗）

5）双免疫联合+化疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗

【二线治疗】

1）纳武利尤单抗或替雷利珠单抗或化疗（I级推荐）、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗（II级推荐）

【三线治疗】

1）纳武利尤单抗或化疗

2）安罗替尼（限2个化疗方案失败后）

4.3 IV期无驱动基因鳞癌非小细胞肺癌的治疗

【一线治疗】

1）化疗

2）免疫治疗±化疗：阿替利珠单抗（限 PD-LI TC ≥50% 或IC > 10% ）、帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS >50%，PD-L1 TPS 1%-49%（2A类）、化疗+帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或舒格利单抗或特瑞普利单抗或斯鲁利单抗。

3）双免疫联合+化疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗

【二线治疗】

1）纳武利尤单抗或替雷利珠单抗或化疗（I级推荐）、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗（II级推荐）

2）化疗（II级-2A类）

3）阿法替尼（II级-1B类，如不适合化疗及免疫治疗）

【三线治疗】

1）纳武利尤单抗或化疗

2）安罗替尼（限外周型鳞癌）

4.4 IV期孤立性转移非小细胞肺癌的治疗

4.4.1 孤立脑或肾上腺转移非小细胞肺癌的治疗

1）转移灶切除+原发灶切除+化疗±放疗

4.4.1 孤立性骨转移非小细胞肺癌的治疗

1）转移灶切除+放疗+化疗