解碼消失的記憶：治療阿茲海默症的新主張

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放眼望去，人到了65歲，每十位便有一位的記憶被偷走，罹患阿茲海默症，以致周遭許多健康的親友必須直接面對並肩負照顧阿茲海默症患者的責任。阿茲海默症是一種大腦神經退化性疾病，大部分的失智症病例都屬於這類疾病。由於發病時間平均長達十年，患者日漸退化的大腦功能不僅嚴重影響自己的作息能力，所產生的認知障礙與異常行為，更會對患者家屬或照護人員造成長年的精神壓力與經濟負擔。縱然現代醫學科技日新月異，臨床上對於阿茲海默症患者的處置，也只能給予短效性的症狀治療；至於如何預防、治癒或者延緩疾病惡化的基本需求，全球的醫療人員仍然是束手無策。

德國的阿茲海默（Alzheimer）醫師早在1906年首次報導這個疾病，數年後便以他的姓氏命名為阿茲海默症（Alzheimer’s disease）。超過百年的研究，醫學界至今對於阿茲海默症的真正發病原因還是沒有確切的答案；可見這個疾病的形成，有極高的複雜程度，也遠超過現代醫學可理解的範疇。阿茲海默症的病徵，主要包括大腦的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles; 含有可破壞神經功能之過磷酸化tau蛋白）和β-類澱粉斑塊（β-amyloid plaques；具有神經毒性之β-amyloid（Aβ）蛋白結構）1。而近幾年，針對阿茲海默症的病徵而發展的抗體免疫療法，特別受到世界級龍頭藥廠的青睞，也是目前表現最具有潛力的治療方法之一，特別是β-amyloid抗體蛋白藥的發展，在這個領域裡可說是獨領風騷。然而，接二連三傳出臨床試驗失敗的消息，當紅Aβ抗體蛋白藥的魅力，驟然蒙上一層陰影。早在2012年，輝瑞和強生的Bapineuzumab 雖然顯示能降低Aβ斑塊堆積的活性，但在後期的臨床實驗中，卻無法證明Bapineuzumab可以減緩或停止阿茲海默症的進程2。禮來的Solanezumab也能減少Aβ斑塊的形成，但在2016年也因類似的原因宣告臨床試驗失敗3。因此，對於Aβ理論的質疑聲浪更加此起彼落。

話雖如此，目前所有針對阿茲海默症的新藥發展，專家們對於Biogen在臨床III期的Aβ抗體藥（Aducanumab）仍然抱持很高的期待。Aducanumab是瑞士Neurimmune公司利用反向轉譯醫學（reverse translational medicine, RTM）技術平台，於健康和認知能力衰退特別緩慢的老年受試者的B細胞抗體研究中，所獲得的人類單株抗體。Aducanumab除了是一種針對Aβ聚積的抗體藥之外，它在強化大腦微膠質細胞功能的作用與避免神經發炎惡化的特性，也特別顯著4。筆者認為，先前的Aβ抗體藥如Bapineuzumab與Solanezumab之所以沒有成功，可能主要歸因於那些抗體藥的單一標靶功能限制。由此可知，即使每個Aβ抗體藥都能與Aβ抗原結合，但並非所有的Aβ抗體藥都能產生一樣的作用。

由於Aβ抗體藥的療效還不明確，在2018年Clinical Trials on Alzheimer’s disease（CTAD）年會上，科學家轉向發展tau抗體蛋白藥的風潮，正逐漸加溫。然而，大會主講人Lennart Mucke教授提醒，什麼樣形式的tau才是正確的抗體標的，還在未定之天；另外，tau抗體能否清除致病形式的tau，也仍有待在臨床試驗中證實。Mucke教授特別補充說明，tau抗體的單一標靶療法，不見得足以應付這種高複雜度的疾病，因為阿茲海默症的多種病理生成是不斷交錯地發生。於是，tau抗體與其他藥物的聯合使用，也就是類似雞尾酒療法的概念，可能會是未來有效治療阿茲海默症的新趨勢。

對於這樣的論點，筆者深表同感。不論是單一標靶的Aβ抗體藥或是tau的抗體藥，能夠對抗這種錯綜複雜疾病的效果，理論基礎仍很有限。尤其，雖然認為Aβ或是tau是主要的病徵，但可能不是唯二的病理發生源頭。因此，筆者主張，治療阿茲海默症至少要同時把握三個要素。第一、要能早期診斷（early diagnosis），趁早介入；根據報導5,6，阿茲海默症的病理發生，早在臨床症狀出現前一、二十年已經是如火如荼；因此，要在疾病變得不可收拾之前，就要阻斷病理發生的源頭，治療才能奏效，甚至有預防效果。第二、要有多功能標靶治療（multi-targeting therapy）方法；利用綜合各種功能的抗體蛋白藥與小分子藥的組合，針對Aβ和tau的病理以及周邊與中樞神經的氧化壓力與發炎反應，同步抑制發病機制，並提升神經細胞功能。若能發展具有多項功能的新型抗體藥或小分子藥，更可事半功倍。第三、要能豐富生活環境（enriched environment）；除了給予藥物，再配合多樣的大腦活動與健康飲食促進自體免疫力，以達到健康大腦的目的。其實，這個概念已經在許多阿茲海默症的動物研究獲得支持7,8。

目前，仍然沒有任何方法可以對完全無臨床症狀的人，確診出早期阿茲海默症；加上現今藥物開發的思維，常局限於單一標靶治療的框架，而多功能標靶療法還只是停留在討論階段。根據筆者的實驗結果與觀察（撰稿發表中），發展多功能新型藥物，可以作為突破藥物開發困境的一條新路徑。當多功能標靶治療的優勢逐漸顯現，進一步建立精準的聯合檢測併同藥物使用的治療方法，將會成為治療阿茲海默症的主流。實際上，本院已經發展出一種多功能的Aβ抗體藥，這個新穎的Aβ抗體在疾病動物模式中，可以就病鼠大腦中Aβ含量的多寡，按比例將大量的Aβ排放到血液之中。因此，能以測量排到血中Aβ的量來推估大腦Aβ含量。這種方法有希望可以應用到人體以早期診斷阿茲海默症。進一步的研究指出，這個新穎Aβ抗體是透過強化大腦內微膠質細胞與星狀膠質細胞的功能，紓解阿茲海默症動物的Aβ堆積與發炎反應。更重要的是，這個Aβ抗體有效地恢復了阿茲海默症動物的神經可塑性功能，改善了動物失能的現象。若筆者的新穎Aβ抗體在疾病動物模型所呈現的多功能作用未來可在人體試驗應證，那將會為阿茲海默症治療的研究開啟新的里程碑。當然，研發這個疾病領域的新藥，猶如走進充滿困難與質疑的死蔭幽谷中，找尋那人們渴望的一絲成功希望。筆者呼籲研究學者，不要停留在臨床試驗挫敗的愁雲慘霧之中，而害怕或排斥Aβ免疫療法的研究。大家更當剛強壯膽，戮力向前。因為，理想的Aβ抗體，不只會減少Aβ。多功能抗體配合其他療法，將有很大的可發展性。

參考資料：

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  3. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, Kieburtz K, Raman R, Sun X, Aisen PS, Siemers E, Liu-Seifert H, Mohs R; Alzheimer’s Disease Cooperative Study Steering Committee; Solanezumab Study Group. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):311-21.
  4. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y, O’Gorman J, Qian F, Arastu M, Li M, Chollate S, Brennan MS, Quintero-Monzon O, Scannevin RH, Arnold HM, Engber T, Rhodes K, Ferrero J, Hang Y, Mikulskis A, Grimm J, Hock C, Nitsch RM, Sandrock A. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6.
  5. Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, Brown B, Ellis KA, Salvado O, Szoeke C, Macaulay SL, Martins R, Maruff P, Ames D, Rowe CC, Masters CL; Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle (AIBL) Research Group. Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013 Apr;12(4):357-67.
  6. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM, Holtzman DM, Santacruz A, Buckles V, Oliver A, Moulder K, Aisen PS, Ghetti B, Klunk WE, McDade E, Martins RN, Masters CL, Mayeux R, Ringman JM, Rossor MN, Schofield PR, Sperling RA, Salloway S, Morris JC; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804.
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  8. Lazarov O, Robinson J, Tang YP, Hairston IS, Korade-Mirnics Z, Lee VM, Hersh LB, Sapolsky RM, Mirnics K, Sisodia SS. Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice. Cell. 2005 Mar 11;120(5):701-13.

文/圖：神經及精神醫學研究中心謝奉勳副研究員、生技與藥物研究所徐祖安研究員；審校：生技與藥物研究所陳炯東所長

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