Institution historique de Manhattan, l'hôpital public New Amsterdam manque cruellement de moyens financiers et humains. Fraîchement nommé directeur de l'établissement, le docteur Max Goodwin décide de bouleverser l'administration et le mode de fonctionnement de New Amsterdam...

Max consacre tout son temps et son énergie à réformer l'hôpital et à s'occuper de son épouse, enceinte de leur premier enfant, en oubliant jusqu'à ses problèmes de santé. De leur côté, Frome et Kapoor poursuivent l'administration scolaire en justice...

Tandis que le docteur Sharpe essaie de vaincre le scepticisme des parents d'un de ses patients, Reynolds commence à organiser son département de cardiologie. Pendant ce temps, Max aide Bloom à trouver une solution pour une patiente enceinte qui se trouve dans une situation difficile. Il continue par ailleurs à se voiler la face à propos de son diagnostic...

Pour venir en aide à un hôpital voisin, en sous-effectif à cause de l'organisation d'un congrés de médecine, Max accepte que le New Amsterdam prenne en charge certains de ses patients. Le chaos s'installe rapidement et les équipes sont vite débordées face à l'ampleur de la tâche à accomplir...

Un journaliste enquête sur les coulisses de l'hôpital. Reynolds et Lauren Bloom ont un différend violent après que celle-ci a passé un appel interdit par le protocole. Max souffre d'une extinction de voix qu'il pense liée à son cancer. Sharpe procède à des tests pour évaluer l'évolution de son état. Un drame amène deux jeunes garçons à l'hôpital pour des blessures par balles...

L'ensemble de l'équipe se prépare pour le gala de bienfaisance annuel de l'hôpital. L'enjeu est de taille pour Max qui doit absolument lever des fonds. La famille de Frome doit arriver en ville pour une visite et sa fille attend de voir ses grands-parents avec impatience. Sharpe et Kapoor collaborent pour soigner un père et son fils...

Alors qu'une délicate opération de transplantation est programmée, Max doit décider s'il continuera à travailler à l'hôpital malgré sa maladie. Par ailleurs, un lien avec un patient amène Bloom à se questionner sur ses choix de vie. De son côté, Iggy réussit à avancer dans un dossier très compliqué...

Max prend très à coeur le suivi d'un patient. Renvoyé à ses propres tourments, il en vient à remettre en question son traitement contre son cancer. Tandis que Reynolds fête son anniversaire, Vijay Kapoor est face à un cas délicat et Sharpe commence à mettre en place les protocoles...

Sharpe a trouvé une solution audacieuse, mais risquée, pour le traitement de Max : il va prendre part à un essai clinique. Une patiente est transportée à New Amsterdam suite à un malaise dans la rue. Elle a subi une greffe cardiaque dans cet établissement, 27 ans plus tôt. Bloome affronte ses erreurs...

Après être parti répandre les cendres de sa soeur, Max se retrouve entre la vie et la mort. En son absence, l'hôpital est surchargé. Une patiente sans assurance doit être opéré du coeur et l'un des médecins pourrait bien avoir besoin d'une prise en charge. Une grève des infirmiers menace...

Reynolds doit faire face à un épisode douloureux de son passé. Pour se changer les idées entre les chimiothérapies, Max décide de prendre en charge un patient qui se présente régulièrement aux urgences. De son côté, Frome aide un jeune homme souffrant de sévères hallucinations. Sharpe s'inquiète pour Bloom, qui entame une cure de désintoxication...

Après qu'un diagnostic établi par Bloom a été rejeté, la tension monte dans le service. Iggy remarque qu'un des chirurgiens les plus respectés de l'hôpital n'a pas un comportement normal...

Malgré son traitement très lourd contre le cancer, Max continue à tenter de faire tourner l'hôpital. Il veut résoudre les problèmes qui minent le bon fonctionnement de l'établissement. Reynolds décide de procéder à une intervention chirurgicale très coûteuse dans l'unique but d'établir un diagnostic...

Helen Sharpe s'implique trop dans le suivi d'une patiente, une jeune mère qui souffre d'addictions, et dont le bébé est en mauvaise santé. De son côté, Iggy Frome découvre le passé surprenant d'un malade. Floyd reçoit quant à lui de mauvaises nouvelles, mais réussit finalement à y faire face...

Le pape est en visite à New York. La Sécurité intérieure envahit l'hôpital pour sécuriser les lieux en cas d'hospitalisation du souverain pontife. Suite à un quiproquo, Kapoor et Frome sont retenus par un des agents de la Sécurité. Reynolds doit aider la famille d'un patient et Lauren est toujours en cure...

Un blizzard sans précédent s'abat sur New York, paralysant toute la ville. Max et son équipe doivent retrousser leurs manches et se serrer les coudes pour protéger les patients, même au péril de leur vie. Les ambulanciers étant bloqués par la neige, Max et son équipe partent sur le terrain. Kapoor brave la tempête pour permettre à un époux de revenir au chevet de sa femme mourante...

Le personnel de l'hôpital travaille dans l'obscurité depuis des heures à cause de la coupue de courant provoquée par la tempête. L'unique espoir de toute l'équipe réside dans l'intervention d'un technicien, Hugh, qui va tenter de réparer la panne. Malheureusement, il est victime d'un accident très grave...

Kapoor met les choses à plat avec Ella après une troublante découverte. Max change d'oncologue : le docteur Stauton ne mâche pas ses mots et le met face à la réalité.

Une femme, officier dans la police de New York, est renversée par une voiture. Elle est transportée à l'hôpital où le personnel se mobilise aussitôt pour la sauver. Les équipes sont bouleversées par le destin de cette patiente hors du commun. Kapoor et Iggy prennent par ailleurs en charge un patient qui se remet mal d'une opération chirurgicale...

Max est d'une humeur massacrante car son traitement n'évolue pas aussi bien qu'il l'espérait. Ni les rayons ni la chimiothérapie ne semblent avoir d'effet sur son cancer. Il s'en prend publiquement à Reynolds après l'échec d'une opération. Vexé par une patiente, Kapoor s'implique corps et âme dans l'étude de son cas. Il découvre que son inconfort cache quelque chose de bien différent...

Max imagine un nouveau système permettant de prendre en charge les patients sans assurance et tente de convaincre les services administratifs de le mettre en place. Mais le dialogue est difficile. De son côté, Iggy fait les frais d'une accusation. Sharpe doit quant à elle s'adapter à ses nouvelles fonctions...

Max est en train de perdre sa bataille contre le cancer. Sharpe tente de trouver une nouvelle thérapie, espérant toujours réussir à le soigner. Après avoir présenté sa petite amie à sa famille, Reynolds prend une décision. La grossesse de Georgia se complique : elle doit accoucher pour sauver le bébé...