过去的这段时间，新型冠状病毒全球肆虐，中国的战疫打完了，国外的开始了。流行病是全世界的敌人，它们不分国界，不看肤色，无论男女老少。抑制疾病，除了熟知的“早发现，早隔离，早治疗”，剩下就是所有人都翘首以盼的“疫苗”。

关于新冠病毒的“疫苗”，每次发出相关的消息，都会点燃人们心中的希望，为何大家会如此相信疫苗的作用呢？

的确，恰恰是因为人类社会有了疫苗的出现，才让我们至今避免了诸多病毒的伤害。

接种卡介苗的宣传画

人类在地球上发展的历史，就是一部为生存而奋斗的记录。除了要克服避免不了的“天灾”，以及不明来由暴起的“人祸”，更重要的一段就是和“疾病”搏斗周旋的历史。  现今很多传染病能够得到预防与治疗，甚至是根除，不仅是药理学的进步，更重要的是源自于人类越来越懂得自身的免疫系统，从其中获得治疗的灵感，进而制造所谓的疫苗( vaccination)，通过使用它，达到“预防”疾病的目的。目前已知可利用的疫苗已有数十种，而且数量还在逐年增加之中。  

疫苗，顾名思义是利用细菌、病毒或肿瘤细胞等制成，可使人体产生“特异性免疫”的制剂。英文字里的“疫苗”一词是来自英国人爱德华·詹纳（Edward Jenner，事迹另见《搭起救命之脉》）发明种“牛痘”( Cow Pox)的方法，詹纳所创的字源即是“vacca”，在拉丁文中的意思就是“牛”。  詹纳虽然不知人体的免疫系统是如何运作，但是他通过种“牛痘”的方式，让18世纪横行欧洲大陆人人闻之色变的传染病天花，能够有效被预防，阻止其蔓延，为后面的科学家开启研究的大门。后世科学家巴斯德和柯霍等人，都是据此针对其他的疾病寻求治疗与预防的方法，所以詹纳便因此被奉为“免疫学之父”。

由于后人接续詹纳的努力，联合国的世界卫生组织于1979年10月20日，在肯尼亚首都内罗毕宣布，全世界已经消灭了天花，还为此举办了庆祝仪式。    然而如果说起人类与天花奋战的历史，中国的古人在其中占了十分重要的角色。    根据历史学家考证，在有文字记载之前，天花就已经存在于人类的社会之中。在距今超过3000年的埃及法老王拉美西斯五世的木乃伊身上，科学家发现他罹患过天花的痕迹。而历史上对于天花在人类社会肆虐的记载更是不胜枚举，有些甚至还造成了巨大的影响。    

曾有史学家认为，公元2世纪到3世纪，古罗马帝国国力日渐衰微，就是和大量人民因感染天花造成的死伤有关。而11世纪到12世纪，东征后回国的十字军骑士们，让天花在欧洲大陆广为散播，有人根据史料记载估算，那时有将近10%的人口因此死亡。甚至在16~18世纪，每年在欧洲因为感染天花死亡的人数超过50万人以上，于是有史学家据此推算，整个18世纪欧洲人口死于天花的总数大约有1.5亿人之多。   

历史上虽然把预防天花的功劳算在詹纳身上，但事实上早在他之前的几百年，中国人就知道以“人痘”的方式来预防其传染了。    

清代医家朱纯嘏曾经在《痘疹定论》中说了这样一个故事：约莫在宋真宗或仁宗时期（公元11世纪左右），四川峨眉山有一医者能种痘，被人誉为神医，后来甚至被聘到开封府，为当时的宰相王旦的儿子王素种痘，让王素后来活到了67岁。不过，部分史学家觉得这段记录可能是道听途说得来的。    

但是，在另一位清初的医家余茂鲲在《痘科金镜赋集解》中也有提到，有关于种人痘的方法应该始于明朝隆庆年间（约为公元1567-1572年），在宁国府太平县有位高人传授这一方法，让种人痘能“蔓延天下”。而乾隆时期的中医师张琰在《种痘新书》中也提到，自己种痘的方法已传承了数代，又说：“种痘者八九千人，其莫救者二三十耳。”    所以根据上述的资料推算，中国人至少早在16世纪以降，就应该掌握了种人痘的方法，而且师承相授，世代相传。    至

于种人痘的方法如何实行，清初的医家张璐在其所著的《医道》中，就详述了几种重要的方式，大抵都是先将感染过天花的人身上的组织（如体液、痂皮），想办法“种”到人身上。

将人痘方法广为推行的，不得不提到康熙皇帝。由于他曾经感染过天花而幸免于难，深知预防天花传染的重要性。因此他曾下令全国各地种痘，并且把自己对这件事的看法记在《庭训格言》里。

20世纪50年代，四川某地防疫站接种员在给村民接种牛痘疫苗   

由于上述种人痘的方法成效不错，很快引起外国的注意。俄国最先于1688年，派了代表来中国学习此方法，而且经由他们传回土耳其和欧洲。其中最有名的例子是英国驻土耳其公使蒙塔古夫人，她在君士坦丁堡学会了种人痘的方法，1720年，遂在英国替自己6岁的女儿施行。    

而詹纳所用的“种牛痘，防天花”的概念，其实是来自英国乡间的传说，说是一个人只要染上牛痘，便不会染上天花。从当时有些人的记载，确实也发现许多挤牛奶的女工曾感染过牛痘，而她们之中少有人被天花传染。    

詹纳在13岁担任外科医师的助手时，无意中从某位挤牛奶的女工口中得知这一传说。他经过了将近20年的观察，发现“牛痘”似乎可以作为遏制天花传染的武器。历史上虽然没有明文记载，但詹纳也是非常有可能从中国人种人痘的方法得到灵感，在1796年5月14日，他进行了史无前例的实验，牛痘因此诞生。

自此以后，科学家们便找到了一条抵抗流行病的方法，就是注射疫苗，越来越多的疫苗开始被研究出来。

1882年，巴斯德自疯牛脑组织中分离到街毒，将其在家兔脑内连续传90代。病毒传至50代时，潜伏期已由原来的15天缩短为固定的7天，随之毒力也减弱，称为固定毒，后人称为巴黎巴斯德株。

1885年，巴斯德将感染狂犬病的兔脑和脊髓放置在化学干燥剂的干燥罐内，待干燥后研成粉末，用生理盐水溶解成乳剂作为疫苗，这是最早，最原始的狂犬病疫苗被称为巴斯德疫苗，也是世界上第1个狂犬病疫苗。 巴斯德疫苗对暴露后治疗有效，但注射针次多，免疫原性弱，疫苗中有灭活疫苗和未完全灭活疫苗成分，由于有的含有残余的活病毒，具有潜在的危险。每1000名受种者中会发生0.3~0.8名急性播散性脑脊髓膜炎，甚至可导致死亡。2005年，WHO建议停止使用巴斯德疫苗，目前只有少数经济发展、科研水平较落后的国家(主要在东南亚)仍然使用。 

1911年，David Semple证实用酚可以灭活狂犬病病毒而不破坏其抗原性，用羊脑组织研制成功 Semple疫苗。疫苗的预防效果肯定，但由于疫苗中含有动物脑组织与髓磷脂结合的蛋白，可引起严重神经系统变态反应，个别发生后遗症或死亡。1974年全国狂犬病疫苗经验交流会统计，发生率1:(350~6000），我国于1980年停止使用。 

1955年，智利细菌研究所的富恩萨利达(Fuenzalida)等用3-5日龄新生小鼠脑组织，以1%乳鼠脑悬液经紫外线照射或1:1000酚灭活研制成功。疫苗的免疫原性差，副反应发生率高，接种后有神经系统并发症，发生率为1/8000，目前在拉美部分地区仍在使用。 

1955年，鲍威尔( Powel)等用“固定毒”毒株接种7日龄鸭胚卵黄囊制备成功，由于鸭脑中也存在微量的髓磷脂，曾发生因神经麻痹而死亡的病例，1982年在很多国家停止使用。以后瑞士血清与疫苗研究所贝尔纳( Swiss berna)在采用安全去除髓磷脂蛋白的纯化技术后研制成功鸭胚细胞疫苗，因质优价廉而受青睐，曾被WHO推荐使用。 

原代动物细胞制备的狂犬病疫苗是第三代疫苗，目前主要有原代地鼠肾细胞疫苗，是1960年由 Fenhe等研制成功，加拿大最早开始生产应用；1965年，Kondo等研制出鸡胚细胞疫苗。 

使用非洲绿猴肾细胞(Vero细胞)制备的疫苗也属于第三代狂犬病疫苗。1962年由日本 Simian博士将细胞传至93代送至美国卫生研究所热带病毒实验室；1979年法国 Merieux从美国引进第124代vero细胞，在该实验室内传至129代作为原始种，在137代建立了生产用细胞库；1985年，Montagnon等研制成功纯化的vero细胞狂犬病疫苗，WHO批准可以用作人类疫苗的生产基质。 

巴斯德及其工作环境

20世纪60年代，美国引领二倍体细胞疫苗的开发，将狂犬病病毒固定毒株在人二倍体细胞上适应、传代增殖、浓缩、纯化而来。1964年，维克多等研制成功人二倍体细胞疫苗(HDCV)，这是狂犬病疫苗领域中的又一次突破。

1933年，我国开始用山氏法(Semple)生产兔脑和羊脑疫苗，20世纪80年代前我国均生产和使用羊脑组织狂犬病疫苗。1965年，林放涛等经多年研究从北京株中培育出aGT株。经过15年的努力，1980年研制成功原代地鼠肾细胞灭活疫苗(含氢氧化铝佐剂)。1981年，我国正式用原代地鼠肾细胞灭活疫苗取代 Semple氏疫苗。由于原代地鼠肾细胞灭活疫苗未经浓缩和纯化，病毒含量低，抗原量少，虽然较羊脑疫苗大大降低了不良反应，但应用后效果不够满意。 

1993年，开始将地鼠肾细胞原制疫苗改为浓缩3~5倍的浓缩疫苗，经检定疫苗效价可达到WHO规定的2.5U/剂标准，大面积应用后发现不良反应较多。2000年，开始生产纯化地鼠肾细胞疫苗和纯化的Vero细胞疫苗。2005年9月1日，停止生产含佐剂的狂犬病疫苗，并把人用狂犬病疫苗的标准由1.3IU/剂提高到2.5U/剂。2013年4月11日，我国研发的二倍体细胞狂犬病疫苗获得国家药监局批准的GMP认证证书。目前我国应用的主要是地鼠肾细胞疫苗和纯化的Vero细胞，以及二倍体细胞狂犬病疫苗。

​除了天花和狂犬疫苗，现在我们所熟知的乙肝疫苗，背后也有一段辛酸的历史。

1964年，焦裕禄在受尽病痛折磨后去世，年仅42岁。那个时候，人们对肝炎还了解甚少，甚至无法区分甲肝和乙肝。现在我们根据已有的知识回顾历史，可以推测焦裕禄患肝癌很有可能是早年感染乙肝病毒的结果。    

中国曾经是个乙肝大国，乙肝病毒在中国的流行程度曾经令人触目惊心。根据1992年调查结果显示，中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人，也就是每10个人中就有一个乙肝病毒携带者。而乙肝病毒的感染率更是超过半数，高达57.6%，也就是说：有一半以上的中国人一生中曾感染过乙肝病毒。到2013年，中国人中乙肝表面抗原携带率仍高达为7.18%。    

乙肝病毒的传播途径主要有三种：血液传播、母婴垂直传播、性接触传播。乙肝病毒感染者很多会康复，但仍然会有一些人转化为慢性乙肝患者。感染病毒的年龄越早，转化为慢性乙肝的可能性就越大。婴儿慢性乙肝患者中，有15%—25%会在成年时死于乙肝导致的肝硬化和肝癌。  而乙肝疫苗的发明是一个艰难而漫长的过程，这期间所发生的事情，让人五味杂陈。    

1965年，在NIH工作的巴鲁克·布隆伯格在一位澳大利亚土著居民的血液中发现了乙型肝炎病毒的表面抗原，这个抗原被称为澳大利亚抗原，后来称为“澳抗”。澳大利亚抗原的发现为后来乙肝疫苗的发明奠定了基础，但当时的医学界并不知道这种抗原属于什么病毒，那时候的人们，根本不知道甲肝和乙肝的区别。    

将乙型肝炎从肝炎中区分出来的人是纽约大学医学院儿科系主任的索尔·克鲁曼，1967年，他通过对一个肝炎泛滥的精神病收容医院患者进行了流行病学调查，发现肝炎患者有两种截然不同的临床流行病学特点，他将自己的研究成果写成了一篇具有里程碑意义的文章——《传染性肝炎：两种临床上、流行病学上和免疫学上都截然不同的感染》。这是人类第一次将甲肝和乙肝区分开来，为后来乙肝的研究打下了基础。    

而将乙肝和澳大利亚抗原联系起来的，则是纽约输血中心的病毒学家艾尔弗雷德·普瑞斯。在索尔·克鲁曼的文章发表后的第二年，艾尔弗雷德·普瑞斯发现将含有澳抗的乙肝患者血液输给他人后，原本澳抗阴性的接受者血液中就可以检出澳抗、他据此认为，澳大利亚抗原和乙肝病毒有关。这是人类第一次把澳大利亚抗原和乙肝联系起来。    

得知这个消息的索尔·克鲁曼做了一件极其疯狂的事情：他把一名乙肝患者的血清注射给了精神病院的25名弱智儿童，结果有24人感染了乙肝。根据这个疯狂的实验，索尔·克鲁曼得出了乙肝可经血传播的结论。    

然而，克鲁曼的疯狂远没有结束，他把患者的血清稀释后以一定温度加热一段时间，结果发现乙肝病毒被灭活了，但表面抗原的活性却依然存在。这个发现令他兴奋不已，而这种保留稳定抗原而失去活性的病毒也就是疫苗。    

克鲁曼拿发明的疫苗在弱智儿童身上继续疯狂的实验。他先给孩子注射疫苗，然后再给孩子注射未灭活的含病毒血清，结果证实了疫苗可以让接种者获得对乙肝病毒的免疫力，这算得上是人类第一次获得乙肝疫苗。    

索尔·克鲁曼的实验使得后来的乙肝疫苗研发成为可能，称得上伟大的医学发明。但他的研发过程却是灭绝人性的，他给孩子注射活病毒并导致孩子患上乙肝的做法，是在挑战医学和人类伦理的底线。后来有报道称，他的研究团队甚至一度威胁那些孩子的家长，如果不参加实验，他们会把这些可怜的孩子赶出医院。1995年10月26日，饱受争议的索尔·克鲁曼因脑血栓在佛罗里达州去世。    

索尔·克鲁曼的工作为乙肝疫苗的发明奠定了基础，但真正完成乙肝疫苗商业化生产的，则是莫里斯·希勒曼。

希勒曼（最右）看着孙女打乙肝疫苗    

莫里斯·希勒曼是默克公司的研究人员，他在20世纪70年代对乙肝疫苗进行了长期的研究，最终从乙肝感染者血液中分离纯化出了安全的乙肝疫苗。     

疫苗研制出来了，却不被批准进行临床实验。原因很简单：希勒曼的疫苗是从乙肝感染者血液中提取的，虽然其检测结果非常满意，但FDA仍然对其安全性深为担忧，担心有传播乙肝病毒乃至艾滋病毒的危险。

得知消息后的希勒曼某种程度上重演了当初克鲁曼的疯狂：他选择从自己亲人和公司内部员工身上进行实验。他对外宣称做实验的人是自愿的，但真实情况谁也不得而知。最终的结果是，希勒曼成功了，实验证明疫苗是安全有效的。    

这样的实验结果最终说服了FDA，得到了进行临床实验的批准，此后进行的大样本实验证实：疫苗可以将乙肝感染率降低75%。

1981年，饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准，这是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗，也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。但是，有限的来源和高昂的价格，使其难以在大众中普及。    

乙肝疫苗制备工艺的低成本化要感谢转基因技术，人类设法分离出了乙肝病毒表达抗原的基因，并将其转移到了酵母菌中，使得酵母菌可以合成乙肝抗原。酵母菌是非常容易大量繁殖的，这一技术最终解决了疫苗原料的来源问题，使得疫苗大规模生产成为可能。    

1986年，转基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准，此后，同样利用转基因技术，人类将乙肝病毒抗原基因转移到其他生物细胞中，获得了多种乙肝疫苗的生产技术。    

1994年，乙肝疫苗生产技术被引进中国：1997年，利用酵母菌的转基因乙肝疫苗被正式批准生产。

而中国本土也在1975年7月1日研制出了第一代血源性乙型肝炎疫苗，命名为“7571疫苗”，这是在在上世纪70年代艰苦条件下，北京大学人民医院陶其敏教授及其团队辛苦研究的成果。

在我国第一支乙肝疫苗研制成功后，陶其敏、冯百芳等研究人员又对疫苗的制备工艺进行了五次较大改进，还在国内首次用上了密度梯度超速离心机。他们通过国际合作，了解乙肝相关领域的最新技术，结合国内的具体情况，摸索研究，使得乙肝疫苗的生产成本降低到原来的1/2000。另外，研究人员还多次通过开办学习班，将最新成果在全国进行推广。

此后，中国投入大量资金，开始大规模免费接种和补种乙肝疫苗，并取得了举世瞩目的巨大成功：1987年，中国5岁以下儿童的乙肝感染率为10.1%，到2006年，这一数字被降到1%以下，超过2亿儿童得到乙肝疫苗的保护。    

通过全面免费的乙肝疫苗接种，1992年至2009年全国有9200万人得以免受乙肝病毒感染，减少慢性乙肝病毒感染2400万人，减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。没有乙肝疫苗的大规模接种，中国每年将因肝硬化肝癌多死亡25万人。

列举了人类历史上最具代表性的三类疫苗诞生的历史，不难看出，每一种疫苗的发明和上市，无不是经历了一次又一次的实验和临床，没有一株疫苗的发明是瞬间出现的。

1992年，临平卫生院内家长排队带孩子接种疫苗

新中国的免疫预防发展应用历程大致归纳如下：

1950年：全国开展普种牛痘运动。

1963年：发布全国预防接种工作实施办法，逐步开展卡介苗( BCG)、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗( OPV)、百白破联合疫苗(DPT)和麻疹减毒活疫苗( MV)接种。

1963年：本土天花野毒株循环阻断，1980年全球消灭天花。

20世纪70年代：每年利用冬春季节在全国范围内开展突击接种。

1974年：世界卫生组织提出EPI（扩大预防接种的人群，提高接种率；扩大疫苗种类，推广使用新疫苗）。

1978年：开始实施儿童计划免疫，开展冷链建设。

1982年：统一儿童免疫程序。

1986年：国务院批准成立全国儿童计划免疫工作协调小组，确定每年4月25日为“全国儿童免疫接种日”。

1987年：卫生部首次颁布“计划免疫技术规程”。 1988年、1990年、1995年相继实现以省、县、乡为单位，儿童BCG、OPV、DPT和MV接种率达到85%的目标。

1991年：李鹏总理签署《儿童生存、保护和发展世界宣言》等世界性文件，对计划免疫等工作目标做出政府承诺。

1993年：经国务院批准，自1993年12月起，连续3年在全国开展消灭脊髓灰质炎的强化免疫日( NID)活动。

1995年：开始实施消除新生儿破伤风行动计划。

1997年：开始实施全国加速麻疹控制规划。

1998年：成立全国消除脊髓灰质炎证实工作委员会，我国消除脊髓灰质炎工作正式启动，正式提出将乙脑、流脑、乙肝、风疹、流腮列入免疫规划管理。

2000年：通过世界卫生组织证实实现无脊髓灰质炎目标（1994年阻断本土野病毒株的传播）。

2002年：将乙肝疫苗纳入计划免疫。

2005年3月16日：国务院第83次常务会议通过《疫苗流通和预防接种管理条例》，并于2005年6月1日实施。卫生部制定了《预防接种工作规范》。 

2007年：国务院总理发布实施扩大国家免疫规划。扩大国家免疫规划总目标：全面实施扩大国家免疫规划，继续保持无脊灰状态，消除麻疹、控制乙肝，进一步降低疫苗可预防传染病的发病率。扩大国家免疫规划工作指标：乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹类疫苗儿童接种率，以乡为单位到90%以上，新生儿建卡率和4岁以下儿童建卡率超98%；出血热疫苗群体性预防接种的接种率在70 010以上；炭疽疫苗、钩体疫苗应急接种率在70%以上。

如今，我们翘首以盼新冠疫苗的诞生，因为这将是人类彻底打败病毒的唯一标志。希望基于千百年来的疫苗研究经验，加上高科技的研究团队，这一天不会太远。​

参考资料：《大众科学史》王滨​；《八卦医学史 不生病，历史也会不一样》烧伤超人阿宝；《疫苗应用与安全问答》 刁连东，翟如芳；《医学史》（美）洛伊斯·N.玛格纳；《癫狂的医学 你所不知道的医疗奇闻》苏上豪。