罹癌後吃什麼藥有效，基因告訴你？

自科學家完成了人類基因圖譜解碼開始，我們正經歷一場基因帶來的醫學革命。面對十大死因首位的癌症，科學家不斷嘗試希望從基因找到治療的解答。

十年過去，這場科學家與死神的拔河賽，逐漸挽回以往的頹勢，似乎更看清了癌症的真面目，並試圖從中找到殺死癌細胞的關鍵。究竟目前為止有哪些值得關注的治療趨勢？哪些癌症可以嘗試先檢測基因，再進行治療？以及癌症治療的下一步又是什麼？

台北醫學大學附設醫院副院長暨癌症中心主任邱仲峰分析，目前癌症與基因的拔河賽可分成三個方向：

●第一方向是找出致癌基因，預先防範或治療

去年好萊塢女星安潔莉娜裘莉因自身帶有BRCA1抑癌基因突變，預估70歲前有80％的機率會得到乳癌，60％罹患卵巢癌，因此決定進行預防性乳房切除手術。

其他如遺傳性大腸直腸癌以及許多先天罕見疾病，如視網膜母細胞瘤，科學家也陸續找出致病的基因，了解自身是否帶有遺傳性的致癌基因，可事先做好預防與治療的準備。

●第二方向是標靶藥物

針對特定腫瘤基因型態，如特殊生長因子、特殊抗原、特殊蛋白或阻斷腫瘤血管生成，研發出如導彈的標靶藥物，精準毒殺癌細胞。

前兩方向是科學家投入最多心力的一塊，目前的發展已逐漸普及並應用在臨床治療上。

●第三方向是「適藥性基因」

近年台灣少數醫院開始積極發展臨床應用。從病人血液檢測身體代謝藥物的基因，由此預測癌細胞在面對化療藥物撲殺的反應與效果，以選擇適合的化療藥物並降低副作用。

邱仲峰解釋，任何的化療藥進入人體後，需經過不同酵素代謝才能夠轉換成具有殺傷力的物質來對付癌細胞，每個人身上的酵素濃度不盡相同，而掌控酵素的就是適藥基因。

研究基因與藥物的學門稱作藥物基因體學。這門研究的初始，起源於科學家的疑惑，為什麼有些藥物在不同病患身上效果不同？為什麼有些藥物會在某些人身上產生嚴重的副作用？因而開始逐步比對，找出與代謝藥物有關的基因，「分析藥物代謝的基因後，就可知道哪些藥在病人身體內的代謝率好不好，代謝好相對就比較有效，代謝差影響力就比較不好，」邱仲峰說。

而最值得投入開發的就是癌症。邱仲峰指出，目前醫學界較明確掌握的是大腸直腸癌與非小細胞肺癌的藥物機轉，而代謝這些藥物的基因也在多年前逐步被解碼出來。

近年北醫的研究也指出，對於先基因檢測再治療的大腸癌患者，整體有效反應率從45％提升到68％，肺癌的有效反應率也粗估從過去的25％提升到60％。

因為病患臨床用藥的療效顯著、副作用也降低，目前北醫正著手進行臨床試驗。

基因檢測並非萬靈丹

但是彰化基督教醫院肺癌暨胸腔檢查治療中心主任何明霖與台北榮總血液腫瘤科主治醫師趙大中都直言，目前尚未有前瞻性的研究證明這種方式能有效延長病患的存活期。

邱仲峰坦承，以基因檢測幫助患者選擇化療藥物，並不表示就能達到藥到病除，因為藥能不能有效，癌細胞是否能夠清除，背後的機轉更是複雜；而且治療不能光靠化療，必須同時將手術、放療與標靶藥物的效果考慮進去。

因此，就算使用了對自己最有利的化療藥物，癌症腫瘤還是有可能復發，「但至少從原來瞎子摸象，進步到科學的個人化時代，」邱仲峰說。

高雄醫學大學附設醫院大腸直腸外科主任王照元也認為，藥物代謝會牽涉到很多因素，基因檢測並不能決定所有的治療策略，但檢測結果仍可提供許多訊息作為治療參考。

趙大中提醒，在癌症治療上，仍須以醫學會建議的治療準則為依歸，「千萬不能過度詮釋基因檢測的報告，反而讓病人的治療太過偏頗。」

癌症治療仍以醫學會建議的治療準則為主

趙大中舉大腸直腸癌的治療準則為例，初期手術後輔助性治療，目前效果最好的化療藥物是FOLFOX，其次是截瘤達，最後才是5-FU。但若基因檢測認為病人只適用5-FU，就能決定5-FU做為輔助療法嗎？「目前沒有證據，也沒有醫生敢這麼做，」趙大中直言。

不過，若是肝轉移的大腸直腸癌病患，治療準則的用藥組合是標靶藥物＋5-FU＋一種化療藥物，化療藥物有益樂鉑或抗癌妥可選擇時，「這時我不反對從基因檢測的結果，來選擇對病人有效的藥物。」

王照元也指出，大腸直腸癌一、二期的患者，只要用手術切除病灶，並不需要使用標靶藥物或化療藥物，基因檢測的必要性就不高。

因此，王照元認為，目前使用較多的還是在第四期轉移性大腸直腸癌，這類型的患者除了可以做腫瘤端的基因檢測，了解是否適用標靶治療，也可以加做病人端的基因檢測，了解病人藥物代謝的狀況，「這樣可以完整地預測病患藥物治療的效果並降低藥物毒性。」

至於非小細胞肺癌部份，何明霖仍持保留態度，他認為，這是肺癌治療個人化的趨勢，因為現在可從代謝藥物的基因MTHR、RRM1、MDR……等等來預測化療藥物的療效，甚至也可預測哪些基因型與抗藥性有關，因此得知在開始治療前哪些藥物不能使用，「但肺癌複雜度高，目前也還未了解全面的機轉，所以尚不能全面開放到臨床使用，也還缺乏大型研究。」

趙大中補充，肺癌早期標準的輔助化學治療只有溫諾平＋鉑類化學藥物。但目前沒有研究證明，病患基因檢測結果不適合打鉑類藥物，就不能打。

何明霖分析，目前此法仍無法普及到所有肺癌患者的原因包括：

1‧基因檢測價位高，也很紊亂。目前各醫院基因檢測依照檢測基因的數量，價格有數千元到上萬元不等，對一般病人來說，仍是一筆不小的負擔。

2‧癌症是多基因疾病，該考慮的不只藥物代謝基因，還有腫瘤基因或組織學型態、副作用、抗藥性。

何明霖解釋，癌症並不像一些先天罕見疾病可能是其中一個基因突變導致。以非小細胞肺癌EGFR基因突變為例，EGFR下還有多種基因亞型；此外，不同期別或組織學型態種類的腫瘤基因，所考慮的化學治療與標靶藥物就不太一樣。

3‧腫瘤基因型態經化學或標靶藥物治療後可能會改變。

何明霖指出，有五分之一的EGER突變型病患經過化療藥物治療後，腫瘤基因會改變為EGFR野生型，所以療程結束還需要再次基因檢測分析腫瘤組織學型態或基因的變異，再去評估下一階段整體的用藥，「病人可能不只做一次基因檢測，還可能會做到第二次，甚至第三次，」因此可能耗費相當多金錢與時間。

4‧病人身體內可能同時有基因型不同的肺癌腫瘤，也會影響到整體用藥。

何明霖認為，目前發展應先將重點放在找出病人是否有某個基因是對哪種化療有嚴重副作用或是產生抗藥性，醫生就可了解哪些藥物不能給病患使用。

何明霖進一步指出，雖然目前有研究顯示，以基因檢測結果選擇化療藥物的反應率很好，但這有可能只是一個療程結束的初期效果，「病患可能使用了某一種化療藥物，腫瘤暫時消了，卻更快在2～3個月出現抗藥性。」

所以何明霖建議，除非是經濟能力雄厚的病患，積極希望第一次就選對藥，他才會考慮為病患做基因檢測，且只有特別針對非小細胞肺癌中，EGFR基因與ALK基因沒有突變的病患，不能選擇標靶治療，只能化療，才會考慮在化學治療前基因檢測。

趙大中也認為，若晚期肺癌只能打化療，或是標靶藥物無效的患者，在愛寧達、健擇、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇等化療藥物間需挑一個與鉑類藥物搭配使用，「以基因檢測的方法讓醫生多一個參考，我沒有意見，」趙大中說。

到底何時能夠普及臨床？趙大中認為，目前還需要更多前瞻性研究，但因為這些基因排列組合太多、實驗不好設計，所以目前為止的研究上只能做為治療上的參考，還不能成為決定性的影響。

此外，何明霖補充，除了參考國外研究外，台灣也需要本土的基因序列，因為歐美基因型與台灣不完全相同，不能就歐美報告應用在台灣人身上。

癌症治療逐步走向個人化

禾馨婦產科、慧智基因執行長蘇怡寧預估，「未來癌症治療將會大幅改變，不再只有手術、化療、放療、標靶，我們可用更多的基因與技術去預測癌症，並給予更個人化的治療；此外，也可從微小的基因的改變，提早預防與篩檢。」

蘇怡寧舉例，腫瘤本來就是基因突變造成的，假如發現罹患第一期大腸癌，可以從腫瘤裡面的基因標的先了解病患的預後好不好，對於接下來的治療就會有不同的處理方式。

若從基因檢測結果發現突變愈多、預後因子不好的類型，就可以加強追蹤，治療模式也會比較積極，甚至多做一些治療甚至化療。

「除了肺癌與大腸直腸癌外，目前科學家努力的下一步應是白血病與乳癌，國外已經逐步找出預後因子，但要能應用在臨床還是需要一段時間，」蘇怡寧說。

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