Marshall-Smith-Syndrom

Klinische Symptomatik

Das Marshall-Smith-Syndrom zeichnet sich durch bereits pränatal beginnende Wachstumsakzeleration, Gedeihstörung, schwere psychomotorische Retardierung und typische Dysmorphiezeichen aus. Betroffene haben typischerweise einen langen Schädel mit prominenter Stirn, Exophthalmus, blaue Skleren, eine Megalokornea, eine eingesunkene Nasenwurzel mit antevertierten Nasenöffnungen, ein kleines Kinn, kräftige, in der Mitte zusammengewachsene Augenbrauen und dicke, hervorstehende Lippen. Es besteht eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie, durch die es  zum Zurücksinken der Zunge mit Verlegung der Atemwege kommen kann. Auffälligkeiten der Extremitäten (Verbreiterung der proximalen und mittleren Phalangen und schmale distale Phalangen) gehören ebenfalls zum klinischen Erscheinungsbild. Weitere mögliche faziale  Merkmale beinhalten  eine Choanalstenose oder -atresie, eingeklappte Helices, Schallleitungsschwerhörigkeit, Zahndysplasien, rudimentär ausgebildete Epiglottis und laryngeale Auffälligkeiten.   An Skelettveränderungen können auftreten:  eine kraniozervikale Instabilität, schwere spinale Stenosen, eine Skoliose, ein kurzes Brustbein, ein verlängertes Steißbein und eine Sandalenfurche. Hirnfehlbildungen wie zerebrale Atrophien, Corpus-callosum-Agenesie und septo-optische Dysplasie (Hypoplasie der Sehnerven, Anomalien der Hypophysenhormone und Mittelliniendefekte des Gehirns) sind ebenfalls häufig. Es kann zu Störungen der Immunabwehr mit häufigen Infekten kommen.  Die Sprachentwicklung fehlt oder ist zumindest stark verzögert. Die Erkrankung verläuft meistens sehr schwer und kann durch Infekte,  Atemstörungen, pulmonaler Hypertension und Aspiration bereits im Neonatal- und Säuglingsalter zum Tode führen. Ältere Kinder haben Gangstörungen und entwickeln nach anfänglicher Wachstumsakzeleration eine ausgeprägte Hypotrophie.  Durch bessere Behandlungsoptionen kommt es zunehmend zum Erreichen des Erwachsenenalters. Betroffene zeigen häufig autistische Verhaltensweisen und Stereotypien.  

Genetik

NFIX kodiert den nuclear factor I/X und ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (19p3.2) lokalisiert. Die spezifische Funktion des Genproduktes ist noch nicht gänzlich verstanden. Es scheint eine Rolle bei der Transkriptionsregulation zu spielen. Heterozygote Mutationen und Deletionen können das Marshall-Smith-Syndrom verursachen oder zu einem Sotos-ähnlichen Großwuchssyndrom führen. Beide Erkrankungen folgen einem autosomal dominanten Erbgang. Dabei gibt es Hinweise auf eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation: Missense-Mutationen oder Deletionen des gesamten Gens mit daraus resultierender Haploinsuffizienz führen eher zum Sotos-ähnlichen Krankheitsbild, während dominant negative Mutationen eher zum Marshall-Smith-Syndrom führen.