La teoría del todo está ambientada en 1963, época en la que el joven Stephen Hawking es candidato a obtener el grado de doctor en física, disfruta de su vida en Cambridge y, aparte de sus estudios, empieza una relación con la estudiante de arte, Jane Wilde. Pero su vida da un giro inesperado cuando es diagnosticado con la enfermedad de Lou Gehrig que le privará de cualquier movimiento, incluido hablar, respirar y comer, lo que eventualmente acabará con su vida. Al principio quiere que Jane lo deje y tenga una vida lejos de él, pero ella decide quedarse con y contraer matrimonio con Stephen. Con una expectativa de dos años de vida, Stephen, se empeña terminar sus estudios y quiere probar su propia teoría en la que sugiere cómo funciona todo en el universo. Y Jane, siempre procurando una vida mejor para su esposo, se da cuenta que no puede hacer esto sola y menos quiere ser conocida como su cuidadora sin una identidad propia.