如何透過實證醫學研究,驗證「伊維菌素」治療或預防COVID-19的效果?
我們想讓你知道的是
伊維菌素就是這樣的一個例子,雖然幾篇系統性回顧支持伊維菌素對COVID-19的療效。但其實這些文章共同收錄的某一個臨床試驗論文,因為研究過程有瑕疵,後來被撤稿;另外一篇則是因為收案人數前後不一,也被質疑真實性,因此,也連帶影響了這些系統性回顧的正確性。
議題背景
在今(2021)年9月22日,國際期刊《自然醫學》(Nature Medicine)刊登一篇投書文章(Correspondence形式),文章標題為「The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable」,英國倫敦大學的傑克·勞倫斯(Jack Lawrence)與澳洲新南威爾斯大學的凱爾·薛德里克(Kyle Sheldrick)認為,在研究COVID-19的潛在治療時,利用統合分析(meta-analyses)的方法其實有許多缺陷,且應提供臨床試驗中參與者的數據。
作者指出,伊維菌素(ivermectin)的一些研究錯誤會影響研究者判斷伊維菌素的療效,包含更新的臨床試驗資料(trial registry)與病患的基本病例資料(patient demographics)不一致、收集資料真實性和宣稱的時間軸不一致,以及方法學上的重大缺陷。
現今有治療COVID-19(嚴重特殊傳染性肺炎、新冠肺炎、武漢肺炎)的緊急需求,大量類似的研究已經發表。作者認為,首要改善此現況的是,臨床研究應該作為貢獻給較大的、綜合資料的一部分數據,而不是直接代表多份統計資料的集合。利用病患個體的數據(IPD)做統合分析的話,這些研究的缺陷都能被立刻檢測出來。因此作者建議,審查使用統合分析的COVID-19研究時,應該要求提供IPD數據,減少錯誤的研究變成錯誤治療方向的機會。
引用文獻
- Lawrence, J.M., Meyerowitz-Katz, G., Heathers, J.A.J. et al. The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable. Nat Med (2021).
專家怎麼說
特邀「台灣實證醫學學會」的兩位專家對此篇文章評論。
高雄長庚小兒科教授級主治醫師 刁茂盟
2021年9月23日
1. 這篇投書文章為什麼重要?如何透過實證醫學研究,在伊維菌素爭議上有更好的驗證?
這篇文章談論了一篇隨機對照實驗文章刊登後又撤稿的奇特現象,也指出其中一篇文章作者對於被要求連絡原始資料的不回應態度,讓人擔心其真實性,在經過統合分析後的可能誤差性,所以此篇文章除了探討伊維菌素對COVID-19的治療差異性與真實性,也叮嚀對一般認為最高證據等級的隨機對照或統合分析後文章仍需小心解讀求證。
作者也談到了將上述兩篇文章刪除,重新統計卻得到相反的結果。另外也叮嚀須注意文章方法學上的時序問題,從文章註冊到收案,都可能造成結果的失真,因為有的病人是已經服用伊維菌素才進入實驗。
2. 這篇投書文章有什麼論述上的限制嗎?
有的文章將伊維菌素和羥氯喹的治療效果來比較,不能表示伊維菌素相對其他治療的療效;缺血性心臟病在羥氯喹組顯著偏高;其伊維菌素是使用每公斤0.4毫克,這無法證明不同體重的人的療效尤其是兒童或年輕人;使用四天不能證明其他療程天數的藥效;至於健康者使用伊維菌素和沒有事先服用者在兩星期內得到COVID-19的預防效果,對於臨床的追蹤天數太短,結論仍需觀察。
3. 我們該如何正確地理解這篇探討的觀點?
對於伊維菌素治療或預防COVID-19的研究,仍然沒有很好的證據,也就是說目前的研究有一些瑕疵。除了劑量的不同或收案前已經使用伊維菌素的方法學上的不公平,對於資訊的不透明化文章的撤稿都會影響到判讀的結果。
嘉義長庚骨科系運動醫學科副教授級主治醫師 郭亮增
2021年10月4日
1. 這篇投書文章為什麼重要?如何透過實證醫學研究,在伊維菌素爭議上有更好的驗證?
實證醫學研究,主要包括隨機分派臨床試驗(Randomized controlled trial)以及系統性文獻回顧(Systematic review)。而系統性文獻回顧,主要是針對特定主題,有系統地整理世上所有相關之文獻(包括已發表或未正式發表),針對收納文獻做品質評估,之後再利用統合分析(Meta-analysis)綜整收錄文獻,而產生研究結論。因此系統性回顧品質好壞,結論是否正確,會受其所收錄文章的品質所影響。
這篇投書文章的重要性在於,作者指出在現今全球疫情爆發時期,為了儘早找出COVID-19的有效治療,許多相關臨床試驗,在未經過同儕互審的機制下,如雨後春筍般刊登;但事後審視後發現,這些文章卻充斥許多研究方法的根本錯誤,甚至被撤稿的也不在少數。而收納了這些有問題臨床試驗的系統性回顧,也容易得到不正確的結論。
伊維菌素就是這樣的一個例子,雖然幾篇系統性回顧支持伊維菌素對COVID-19的療效。但其實這些文章共同收錄的某一個臨床試驗論文,因為研究過程有瑕疵,後來被撤稿;另外一篇則是因為收案人數前後不一,也被質疑真實性,因此,也連帶影響了這些系統性回顧的正確性。但在發現伊維菌素療效缺乏證據支持前,可能已經有許多民眾接受了伊維菌素的治療,如此一來不僅形成醫療浪費,也反而造成更多併發症。
作者建議,在審視COVID-19相關試驗或是進行系統性文獻回顧時,在不影響研究倫理的情況下,應該向原作者要求檢視其原始匿名研究資料,從資料端來檢視其研究的正確性;如此一來,就能降低充滿瑕疵的研究被刊登的情況,也就能減少臨床治療被缺乏證據支持的方式所誤導。
2. 這篇投書文章有什麼論述上的限制嗎?
從實證醫學的角度,我認為本篇投書文章是極有道理的。
進行系統性文獻回顧時,有無確實去評估收納文獻品質,影響是非常巨大的。收納文章品質不佳,得到的結論可信度就受影響,實務應用性也相對不高。以同一個題目來說,在實證醫學界執牛耳的考科藍系統性文獻回顧(Cochrane Review)就是因為其嚴謹的文獻產生過程,所以可信度也比發表在其他期刊的系統文獻回顧來得高。
在考科藍文獻回顧的執行過程中,如果對收納的研究有疑慮,就需要跟原作者索要原始研究的資料,如果原作者無法提供,就會在文章中去陳述這樣的過程。現今越來越多的期刊,也鼓勵研究者在投稿時,能分享原始研究資料,供人檢視,也提高研究可信度。
3. 我們該如何正確地理解這篇探討的觀點?
看到這樣的投書,一般民眾或許會認為實證醫學還要去看文章的品質好壞,應該會很難理解。但其實最重要的是,大家看事情,應該抱持實證的精神,在做決策前應該多想一想,不恐慌也不跟風;另外,選擇有公信力、有口碑的實證消息來源,例如考科藍系統性文獻回顧(Cochrane Review)以及台灣實證醫學會,就可以減少被誤導的機會。
延伸閱讀
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責任編輯:蕭汎如
核稿編輯:翁世航
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「營利事業及個人受控外國企業(CFC)制度」113年5月首次申報,新制概念、放寬措施及關鍵字一次看!
我們想讓你知道的是
112年度及112年1月1日起實施的「營利事業及個人受控外國企業(CFC)制度」即將於113年5月首次申報。受控外國企業(CFC)是什麼?CFC制度實施前後的稅負效果為何?本文將帶大家一次看懂CFC制度!
營利事業及個人「受控外國企業(CFC)制度」分別自112年度及112年1月1日起開始實施、113年5月首次申報,其實CFC制度已在國外實施多年,其立意是防杜個人或營利事業透過境外低稅負區(如開曼群島)的受控外國企業規避我國所得稅負,藉此保障整體國民的權益。
受控外國公司(CFC)是什麼?
首先讓我們來說文解字,CFC是Controlled Foreign Company的縮寫,中文是受控外國企業,Controlled代表受控,包括透過股權或實質控制,Foreign指低稅負的外國,最後一個
Company代表企業,包含公司、獨資及合夥組織。結合CFC這3個英文字,是指個人或營利事業對低稅負區的關係企業具有控制能力,這家低稅負區關係企業就是CFC。
CFC制度實施前後營利事業及個人的稅負效果為何?
●營利事業部分
●個人部分
CFC定義、納稅主體、豁免規定:CFC制度三大關鍵字一次看懂
大家不用太緊張,並不是每個個人或每家營利事業都會適用CFC制度,以下從不同的股東身分,簡要說明哪些人、哪些營利事業會適用這個制度:
- 營利事業部分:適用於總機構在我國境內的營利事業,如果它在境外低稅負區(例如開曼群島)設立關係企業,且這家營利事業及它的關係人直接或間接持有股份或資本額合計達50%或對這家關係企業具有控制力,這家位於開曼群島的關係企業就是營利事業的CFC。營利事業應就這家CFC當年度盈餘,按直接持股比率及持有期間,認列投資收益,並計入同年度所得額課稅。
- 個人部分:除符合剛剛提到的持股比率、境外低稅負區關係企業的條件外,還多加一個條件,個人、配偶及二親等以內親屬當年度12月31日合計直接持有CFC的股份或資本額達10%,才需要按其直接持股比率及持有期間計算海外營利所得,與其他海外所得合計100萬元以上,才須計入個人同年度的基本所得額,且基本所得額扣除112年度扣除額670萬元後,按20%計算基本稅額,如果超過綜合所得稅繳稅金額,表示繳不夠,就須繳納差額稅款。
- 此外,我們在CFC制度還訂有豁免規定,如果CFC有實質營運活動或CFC當年度盈餘微小(微量門檻),就免依CFC制度計算CFC所得。
- 豁免1規定:CFC實質營運活動
CFC在設立登記地有固定營業場所,且僱用員工在當地實際經營業務;同時,CFC當年度消極性收入(如投資收益、股利、利息、權利金等)占總收入比率低於10%。只要CFC符合上述所有條件,免依CFC制度計算所得課稅。 - 豁免2規定:CFC當年度盈餘在700萬元以下
個別CFC當年度盈餘在700萬元以下也可豁免,但為了避免營利事業或個人設立多家CFC分散當年度盈餘來適用這個豁免門檻,又訂了防弊規定,即營利事業或個人(個人部分包含與其合併申報綜合所得稅的配偶及受扶養親屬)直接持股且沒有實質營運活動的全部CFC當年度盈餘或虧損,即「正負相抵」合計在700萬元以下,免依CFC制度計算所得課稅。
- 豁免1規定:CFC實質營運活動
營利事業或個人居住者如果在低稅負區設立關係企業,且對它有控制權,無論CFC是否符合豁免規定,都要在今(113)年5月申報所得稅時依規定格式填報CFC相關書表及檢附證明文件,一方面可檢測自己有沒有CFC課稅問題,另一方面也可確保正確誠實申報,以維護自身權益喔!
CFC新制上路,首次申報放寬措施!
為讓制度運作順利,去年度12月底財政部也修正了部分CFC制度執行細節,包括調整微量豁免門檻之防止濫用規定、對非低稅負區轉投資事業決議分配111年度及以前年度盈餘數額提供免列CFC當年度盈餘加計項目之過渡措施、損益按公允價值衡量之金融工具(FVPL)評價損益得選擇延後至實現時計算損益,提供首次申報的放寬措施如下:
第一項「微量豁免門檻之防止濫用規定」指上圖CFC豁免2規定中判斷全部CFC當年度盈餘合計是否逾700萬元之計算範圍,僅考慮納稅義務人直接持有股權且不具實質營運活動之CFC當年度盈餘合計數。
第二項CFC獲配源自非低稅負區採權益法認列轉投資事業於113年3月31日前決議分配111年度及以前年度盈餘數額,免列分配年度CFC當年度盈餘加計項目,惟於所得稅申報期限內(113年5月31日前),應提示足資證明該盈餘分配之文件。
第三項放寛納稅義務人得選擇CFC當年度盈餘排除其透過損益按公允價值衡量之金融工具(FVPL)評價損益,俟處分或重分類時以實現數計入CFC當年度盈餘,但一經選定,原則上不得變更。
CFC首次申報,你準備好了嗎?
今年是CFC制度實施後的首次所得稅申報,呼籲大家多多使用網路或手機報稅,不只省時、方便,還能減少民眾到國稅局的交通時間及等待時間。另外也提醒大家,務必在所得稅申報前先檢視個人或營利事業是否適用CFC制度,如果適用,就應於申報時依規定格式揭露CFC相關資訊及檢附文件;如果對於申報文件的準備有所疑問,也可以於財政部賦稅署網站反避稅專區(https://www.dot.gov.tw/htmlList/ch_389)查詢,或透過免付費諮詢電話0800-000-321了解相關內容。