Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

In der Literatur sind bisher weniger als 60 Fälle beschrieben worden.

Das Marshall-Smith-Syndrom wurde ursprünglich als ein Grosswuchssyndrom angesehen, das auf einer fortgeschrittenen Knochenreifung beruht. Es ist gekennzeichnet durch eine Dysostose mit Skelettanomalien, einschließlich fortschreitender Kyphoskoliose, postnatalem Minderwuchs, Kleinwuchs und Osteopenie mit Frakturen. Es werden breite kugelförmige Phalangen sowie große Hände und Füße beobachtet. Bei Neugeborenen und Säuglingen kommt es in der Regel zu Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme und einer Obstruktion der oberen Atemwege mit Atemnot aufgrund von Glossoptose, Laryngomalazie und/oder Choanalstenose. Die Mehrzahl der Patienten stirbt in der Neugeborenenperiode oder im frühen Säuglingsalter an den Folgen der Atemnot. Atemwegsinfektionen sind häufig. Patienten, die das Säuglingsalter überleben, zeigen Entwicklungsverzögerungen, mäßige bis schwere Intelligenzminderungen und Verhaltensauffälligkeiten wie Ängstlichkeit und stereotype Bewegungen. Die MRT des Gehirns kann Anomalien des Corpus callosum, Makrogyrie, Pachygyrie, verzögerte Myelinisierung, ventrikuläre Dilatation, Hydrozephalus und periventrikuläre Leukomalazie nachweisen. Zu den charakteristischen Gesichtsmerkmalen gehören eine hohe Stirn, Proptosis, blaue Skleren, eine Hypoplasie des Mittelgesichts, eine kurze Nase, ein vertiefter Nasenrücken, antevertierte Nasenlöcher und Retrognathie. Sehstörungen können als Folge einer Hypoplasie des Sehnervs auftreten. Hypertrichose, Nabelbruch, Bindegewebs-, endokrine und kardiovaskuläre Anomalien können assoziiert sein. In einem Fall entwickelte sich gleichzeitig ein Wilms-Tumor, ansonsten ist kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Neoplasien bekannt.

Das Marshall-Smith-Syndrom wird durch heterozygote Neumutationen im NFIX-Gen (Nuclear Factor I X; 19p13.13) verursacht. Diese NFIX-Varianten entgehen dem Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD, nonsense-mediated mRNA decay), was zu Proteinen mit einem abnormalen C-Terminus führt, die einen dominant-negativen Wirkmechanismus entfalten. Das NFIX-Gen fungiert als Transkriptionsfaktor in der Familie der Nuklearfaktoren 1 und ist an Replikation, Signaltransduktion und Transkriptionsprozessen beteiligt, wobei die Mechanismen derzeit noch nicht vollständig geklärt sind.

Das Syndrom wird klinisch diagnostiziert. Die genetische Diagnose wird durch den Nachweis einer heterozygoten pathogenen Variante im NFIX-Gen gestellt. Die meisten Mutationen wurden in den Exons 6-10 des Gens identifiziert.

Zu den Differenzialdiagnosen für das Marshall-Smith-Syndrom gehören das Sotos-Syndrom, das Malan-Großwuchs-Syndrom, das Weaver-Syndrom und Knochenfragilitätsstörungen. Zur Differenzierung können radiologische Skelettbefunde herangezogen werden.

Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn die krankheitsverursachende Variante in der Familie identifiziert wurde. Die kürzlich eingeführte pränatale Sequenzierung des gesamten Exoms könnte zu einer molekularen Diagnose während der Schwangerschaft führen.

Das Marshall-Smith-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Alle bekannten pathogenen Varianten sind de novo aufgetreten, und in diesen Fällen ist das Risiko für die Geschwister des Probanden aufgrund eines möglichen Keimbahn-Mosaiks (<1 %) sehr gering.

Die Behandlung des Marshall-Smith-Syndroms erfordert einen multidisziplinären Ansatz mit entsprechenden Spezialisten. Die Patienten benötigen eine symptomatische Behandlung der Atemwegsobstruktion, der Atemwegsinfektionen und der Fütterungsschwierigkeiten sowie eine spezielle Behandlung der Knochenbrüchigkeit.

Die Prognose ist schlecht, und die meisten Patienten sterben in der Neugeborenenperiode oder im frühen Säuglingsalter aufgrund von Atemwegsbeschwerden. Einige wenige Fälle von verlängertem Überleben wurden bei Patienten ohne respiratorische Komplikationen berichtet.

Aktualisiert am: Dezember 2020 - Gutachter : Pr Valérie CORMIER-DAIRE - Dr Valérie MALAN | ITHACA*

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