MEDIZIN: Originalarbeit
Therapie der Skabies
Systematische Literatur�bersicht von randomisierten kontrollierten Studien
The treatment of scabies�a systematic review of randomized controlled trials
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Hintergrund: Skabies ist eine ansteckende Infestationskrankheit, die durch Haut-zu-Haut-Kontakt und unter Umst�nden durch kontaminiertes Material �bertragen wird. Die Infestation kennzeichnet sich durch G�nge und Papeln in typischen Pr�dilektionsherden sowie durch starken Juckreiz.
Methode: Systematische Literatur�bersicht zur Wirksamkeit verschiedener Antiscabiosa im Vergleich, einschlie�lich der Berechnung von relativem Risiko und Konfidenzintervall.
Ergebnisse: Die Literatursuche ergab 596 Treffer, von denen anhand definierter Ein- und Ausschlusskriterien 16 Studien eingeschlossen wurden. Bei den topischen Therapien zeigte sich Permethrin gegen�ber Crotamiton und Benzylbenzoat entweder gleich oder besser wirksam. Der Vergleich von topischen zu systemischen Therapien ergab zwischen Permethrin topisch versus Ivermectin systemisch keinen relevanten Wirksamkeitsunterschied (7 Vergleiche ohne Unterschied, in einem Vergleich war Permethrin besser als Ivermectin). Benzylbenzoat topisch im Vergleich zu Ivermectin systemisch zeigte divergente Studienergebnisse. Bei Ivermectin waren eine einmalige und zweimalige Gabe �hnlich wirksam. In Studien, bei denen ganze Populationen mit hoher Skabies-Pr�valenz behandelt wurden, zeigte sich eine �berlegenheit von systemischem Ivermectin gegen�ber topischem Permethrin.
Schlussfolgerung: Es gibt kaum Wirksamkeitsunterschiede der skabi�sen Therapien. Nach einmaliger Gabe sind Permethrin 5�%, Crotamiton 10�% und systemisch appliziertes Ivermectin vergleichbar wirksam. Unterschiede bestehen in der H�ufigkeit und Einfachheit der Anwendung sowie bei der Eradikation von Skabies in Populationen mit hoher Pr�valenz.
Skabies ist weltweit eine h�ufige Hauterkrankung, vor allem in den Entwicklungsl�ndern, mit bis zu 130 Millionen Betroffenen (1). Durch die zunehmenden Migrationsbewegungen ist auch in Deutschland die Skabies wieder eine h�ufigere (Verdachts-) Diagnose in Praxen und Rettungsstellen geworden. Die Erkrankten leiden vor allem an qu�lendem Pruritus, der in der Regel nachts besonders ausgepr�gt ist (2).
Skabies wird durch die weibliche Skabiesmilbe �bertragen. Sie gr�bt G�nge in die oberste Schicht der Epidermis und legt dort Eier ab, bevor sie nach 30 bis 60 Tagen abstirbt. Aus den Eiern entwickeln sich nach etwa zwei bis drei Wochen geschlechtsreife Milben (3). Dieser Zeitraum ist wichtig bei der Behandlung mit Substanzen, die nicht ovozid sind und unzureichend in der Haut gespeichert werden. Au�erhalb des K�rpers ist die Milbe in R�umen nur etwa zwei Tage lebensf�hig (4).
Bei der gew�hnlichen Skabies wird die Skabiesmilbe bei gen�gend langem Haut-zu-Haut-Kontakt � mindestens zehn Minuten � �bertragen (4). Im Falle einer Scabies crustosa (Krustenskabies) mit Millionen von Milben auf der Haut reichen indes kurze Kontakte mit Patienten und kontaminierten Materialien.
Im Falle einer Ansteckung erscheinen binnen zwei bis f�nf Wochen die ersten Papeln. Sie sind gangf�rmig oder kommaf�rmig und wenige Millimeter bis einen Zentimeter lang. Diese befinden sich an den Pr�dilektionsstellen mit d�nner Hornhaut, wie zum Beispiel den Interdigitalfalten, dem Brustwarzenhof, der Nabelregion und bei M�nnern insbesondere dem Penisschaft. Als Ausdruck einer zellvermittelten Immunantwort tritt eine Ekzemreaktion mit disseminierten, milbenfreien erythemat�sen Papeln oder Papulovesikeln auf, die den charakteristischen, starken Pruritus verursacht.
Durch Kratzeffekte, Verkrustung und m�gliche Impetiginisation entsteht im Laufe von Wochen ein vielf�ltiges morphologisches Bild, das sehr unterschiedlich ausgepr�gt ist und zu bakteriellen Infektionen f�hren kann. Ein weiteres Indiz f�r eine Skabies ist Juckreiz bei Kontaktpersonen. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den mikroskopischen Nachweis von Milben, Eiern oder Kot aus Hautgeschabseln oder durch den Nachweis von Milben mittels eines Dermatoskopes (5).
Ein erh�htes Risiko f�r Ausbr�che besteht in Einrichtungen, in denen viele Menschen eng zusammenleben. Altersheime sind besonders betroffen, weil polymorbide �ltere Menschen aufgrund von medikamenten- oder altersinduzierter Immunsuppression leichter eine Scabies crustosa entwickeln, und weil es im Rahmen der Pflegema�nahmen zu h�ufigeren und l�ngeren Kontakten kommt.
W�hrend gr��eren Migrationsbewegungen, wie wir sie zurzeit erleben, ist die Pr�valenz der Skabies bei den Schutzsuchenden etwas h�her als in der deutschen Allgemeinbev�lkerung. Das Risiko f�r Ausbr�che ist allerdings gering, da die Betroffenen immunkompetent sind und die �blichen Kontakte unter Mitbewohnern nicht f�r eine �bertragung ausreichen.
Da keine Immunit�t gegen Skabies eintritt, sind Re-Infestationen h�ufig, wenn nicht alle relevanten Kontaktpersonen � zum Beispiel Lebenspartner oder Familienangeh�rige � angemessen mitbehandelt werden. Dagegen sind Resistenzen gegen die unten aufgef�hrten Antiskabiosa in Deutschland bislang nicht und ansonsten selten beschrieben worden (6).
Derzeit gebr�uchliche Therapieoptionen in Deutschland sind Permethrin 5 % topisch und Benzylbenzoat 10 %/25 % topisch sowie Crotamiton 5 %/10 % topisch und Ivermectin zur systemischen Therapie (7). Letzteres wurde im Fr�hjahr 2016 auch in Deutschland zugelassen und in den Markt eingef�hrt (8). Es ist einfacher in der Anwendung und wurde schon 2006 von der deutschen Leitlinie unter anderem bei Scabies curstosa empfohlen (9). Im Gegensatz zu topischen Therapien mit zum Beispiel Permethrin wirkt es nicht ovozid, soll aber in der Epidermis angereichert werden.
Dieser Review fasst die vorhandenen Daten zur Wirksamkeit gebr�uchlicher Antiskabiosa zusammen.
Methodik
In einer systematischen Literatur�bersicht wurde die vorhandene Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von verschiedenen Antiskabiosa im Vergleich zueinander aufgearbeitet. Die Durchf�hrung des Reviews beruht auf der Cochrane-Methode (10).
Ein- und Ausschlusskriterien
Ber�cksichtigt wurden randomisierte, kontrollierte Studien, die Patienten mit Skabies eingeschlossen hatten. Des Weiteren wurden Studien eingeschlossen, in denen ganze Populationen mit hoher Skabies Pr�valenz therapeutisch und/oder pr�ventiv behandelt worden sind.
Es wurden Studien eingeschlossen, die topisches Benzylbenzoat, Crotamiton, Ivermectin, Permethrin und Schwefel sowie systemisches Ivermectin miteinander verglichen. Placebokontrollierte Studien sowie Studien, die verschiedene Darreichungsformen miteinander verglichen, wurden nicht eingeschlossen (eTabelle 1).
Suchstrategie
Es wurden drei elektronische Datenbanken (MEDLINE, MEDLINE In-Process, EMBASE [OvidSP], Cochrane Library [Wiley]) durchsucht (Suchstrategie) (eKasten).
Studienauswahl
Anhand der Ein- und Ausschlusskriterien wurden Titel und Abstract aller Treffer von zwei Autorinnen unabh�ngig voneinander �berpr�ft (CD, SR). Die ausgew�hlten Publikationen wurden daraufhin entsprechend der gleichen Kriterien im Volltext evaluiert. Mit Hilfe eines standardisierten Auswertungsformulars (MS Excel 2013) wurden die Daten von einer Autorin extrahiert (CD) und von einer zweiten (SR) gepr�ft. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussionen mit Hilfe des dritten Autors (RNW) gekl�rt (Grafik).
Statistische Analyse
Die extrahierten Daten wurden mit Review Manager analysiert (11). Eine Darstellung der Behandlungseffekte bei dichotomen Variablen erfolgte durch die Berechnung des Relativen Risikos (RR) mit einem gew�hlten Konfidenzintervall von 95 % (95-%-KI). Die Berechnung im Review-Manager-Programm basiert auf der Mantel-Haenszel-Methode (M-H).
Studien, welche die gleichen Behandlungsoptionen evaluierten, wurden auf klinische Vergleichbarkeit sowie auf statistische Heterogenit�t (I�) gepr�ft, um die M�glichkeit des Poolens zu erw�gen. Bei statistischer Heterogenit�t ab einem I� ≥ 20 % waren Sensitivit�tsanalysen geplant und ab einem I� von 80 % wurde nicht gepoolt (10).
Bewertung der methodischen Studienqualit�t
Alle eingeschlossenen Studien wurden mit Hilfe des Cochrane Risk of Bias (RoB) Assessment Tools (10) hinsichtlich der Risiken einer Verzerrung der Ergebnisse gepr�ft. Das potenzielle Risiko einer �bersch�tzung des Effektes jeder Studie wurde in die Diskussion eingebracht.
Ergebnisse
Die Literatursuche vom 24. November 2015 ergab 578 Treffer. Es wurden 178 Dubletten entfernt und nach Sichtung von 400 Titeln/Abstracts wurden 57 Volltexte gem�� der Ein- und Ausschlusskriterien evaluiert. Eine Liste der 35 ausgeschlossenen Studien inklusive Ausschlussgrund und Referenz befindet sich in der eTabelle 2. Die letzte Aktualisierung der Suche erfolgte am 24. Juni 2016 (Autoalerts), die 32 zus�tzliche Treffer lieferte.
In den Review wurden 16 Publikationen eingeschlossen (eTabelle 3), welche sechs Therapievergleiche unterschiedlicher Wirkstoffe beziehungsweise verschiedener Anwendungsh�ufigkeiten oder Zusammensetzungen berichteten.
Zudem wurden acht weitere Studien identifiziert, die zwar den Einschlusskriterien entsprachen, jedoch aufgrund fraglicher inhaltlicher Validit�t separat berichtet werden (eTabelle 4).
Die einzelnen Vergleiche werden in der Tabelle vereinfacht zusammengefasst, so dass f�r jeden Therapievergleich jeweils nur das niedrigste relative Risiko mit 95-%-KI und das h�chste relative Risiko mit 95-%-KI abgebildet wird.
F�r eine detaillierte Beschreibung der Studienergebnisse einschlie�lich der Ergebnisse zur Sicherheit der Therapien sowie ausgew�hlte Forrest Plots verweisen wir auf eStudienteil: Ergebnisse aller eingeschlossenen Studien.
Aufgrund der statistischen Heterogenit�t (I� > 80 %) sowie der klinischen Heterogenit�t der Studien war es nur einmal m�glich, Ergebnisse zusammenzufassen. Es bestehen Unterschiede im Studiendesign und/oder im Behandlungsschema und/oder in der Definition der Ergebnisparameter (eTabelle 3).
Zum Vergleich von topischen Therapien untereinander ist zu sagen: Permethrin zeigte sich bei einmaliger Gabe nach zwei Wochen in der Wirksamkeit gegen�ber Crotamiton vergleichbar, nach vier Wochen war es Crotamiton gegen�ber �berlegen (12). Bei zweimaliger Gabe zeigte sich nach vier Wochen keines der Medikamente �berlegen (13).
Im Vergleich von Ivermectin topisch mit Permethrin topisch bez�glich der Wirksamkeit zeigte sich keines der Medikamente �berlegen.
Es konnte auch kein Unterschied in der Wirksamkeit von Schwefel gegen�ber Benzylbenzoat festgestellt werden. Lediglich die dreimalige Behandlung mit Schwefel war der einmaligen Behandlung mit Schwefel �berlegen, aber die m�gliche Reizung der Haut, der Geruch von Schwefel sowie die Anwendungsh�ufigkeit schr�nken den Einsatz ein.
Zudem konnten Studien zu drei Vergleichen von topischen mit systemischen Therapien eingeschlossen werden. Insgesamt sechs Studien liefern Ergebnisse nach zwei und/oder vier Wochen zur Wirksamkeit von topischem Permethrin gegen�ber systemischem Ivermectin. Die Wirksamkeit war vergleichbar, wobei sich die Studien unter anderem in der Definition des Studienendpunktes unterscheiden. Die Berichterstattung in Bezug auf die H�ufigkeit von Behandlungswiederholung war unzureichend.
F�nf Studien untersuchten die Wirksamkeit von Benzylbenzoat topisch gegen�ber Ivermectin systemisch. Es zeigte sich im Vergleich ein divergentes Bild, so dass keine abschlie�ende Beurteilung m�glich ist (eStudienteil).
Auch Ivermectin topisch zeigte sich in der Wirksamkeit gegen�ber Ivermectin systemisch vergleichbar, jedoch konnte nur eine Studie eingeschlossen werden.
Zur Behandlung von Mischpopulationen � best�tigter Skabiesbefall und pr�ventive Behandlung des Umfelds � konnten zwei Studien eingeschlossen werden. Kein Unterschied zeigte sich in der Wirksamkeit von verschiedenen schwefelhaltigen Medikamenten. Hingegen war Ivermectin systemisch in der Gemeinschaftsversorgung der Regel- sowie der Gemeinschaftsversorgung mit Permethrin nach zw�lf Monaten �berlegen.
Risiko f�r Bias � Bewertung
Das Risiko einer Verzerrung der Ergebnisse wurde bei 14 Studien als �unklar� und bei zwei Studien (12, 20) als �gering� eingestuft (eGrafik). Das Vertrauen in die Ergebnisse der ausgew�hlten Studien ist daher f�r alle Vergleiche �hnlich.
Ein Publikationsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da nicht nach unpublizierten Studien oder nicht in Studienregistern recherchiert worden ist. Experten wurden diesbez�glich nicht befragt.
Diskussion
In den eingeschlossenen 16 Studien zeigten sich kaum Wirksamkeits- oder Vertr�glichkeitsunterschiede. Es zeigten sich Crotamiton und Permethrin als vergleichbar in der Wirksamkeit sowie auch Permethrin topisch und Ivermectin systemisch. Trotz der fehlenden ovoziden Wirkung einer einmaligen Ivermectin-Gabe wurde in den meisten Studien nach zwei Wochen eine vergleichbare Wirksamkeit gegen�ber einer einmaligen Anwendung von topischen ovoziden Pr�paraten, wie zum Beispiel Permethrin, festgestellt.
Allerdings unterschieden sich die Behandlungsschemata sowie die Definition der jeweiligen Studienendpunkte in allen eingeschlossenen Studien ma�geblich. Im Vergleich von beispielsweise Benzoylbenzoat mit Ivermectin, ergab sich ein divergentes Bild, welches keine finale Bewertung m�glich macht.
Kritisch zu erw�hnen ist die Nichtber�cksichtigung eines russischen Artikels aus Kostengr�nden. Die Studie sowie die acht Studien mit fraglicher Validit�t haben vermutlich keinen beziehungsweise einen nicht zu benennenden Einfluss auf die Gesamtaussage des Reviews.
Die Frage zur Notwendigkeit der Wiederholung der Therapie ist anhand der eingeschlossenen Studien nicht eindeutig zu beantworten. Es gibt keine ausreichende Anzahl von Studien zu dieser Fragestellung und zudem erfolgt oftmals eine unzureichende Berichterstattung in Hinblick auf erfolgte Therapiewiederholungen.
Wiederholte Behandlungen sind zur Sicherstellung der Wirksamkeit unter bestimmten Bedingungen empfehlenswert, um eine m�gliche Infektionskette zu unterbrechen. Wiederholte Behandlungen werden insbesondere empfohlen bei Scabies crustosa, bei ausgedehnter Skabies mit vielen gangartigen Papeln, bei immunsupprimierten Patienten, bei Zweifeln an einer konsequent durchgef�hrten ersten Behandlung und bei Skabiesausbr�chen in Heimen und in Situationen, in denen mehrere Personen betroffen sind (5).
Bei der Behandlung gro�er Populationen mit hoher Skabies-Pr�valenz erscheint die systemische Gabe von Ivermectin der topischen Therapie �berlegen (26). Wenn gro�e Patientengruppen behandelt werden, sind auch Aspekte der Praktikabilit�t bedeutsam. Eine einmalige orale Tabletteneinnahme ist im Gegensatz zum fachgerechten Auftragen einer Creme am gesamten K�rper deutlich einfacher umsetzbar. Dies ist auch in Hinblick auf eine erh�hte Reinfestationsgefahr bei Unterbringungen auf engem Raum mit K�rperkontakt bedeutungsvoll.
Die Behandlung von Kontaktpersonen ist von Bedeutung, damit die Therapie auf Dauer erfolgreich ist (2, 5). Im Regelfall sollten Kontaktpersonen zum Beispiel innerhalb der Familie oder der Wohngemeinschaft mitbehandelt werden, empfiehlt die Leitlinie.
In der deutschen Leitlinie wird f�r die gew�hnliche Skabies Permethrin empfohlen (5), da es lokal appliziert und in der Regel nur einmal angewendet werden muss. Aus unseren Ergebnissen l�sst sich bez�glich der Wirksamkeit keine Pr�ferenz f�r Permethrin oder Crotamiton ableiten � Crotamiton stellt nach unserer Analyse eine potenzielle Alternative dar. In der Leitlinie wird es pragmatisch als Therapie der zweiten Wahl bei S�uglingen, Schwangeren und Stillenden empfohlen (5). Studien f�r diese Patientengruppen gibt es nicht. Die deutsche Leitlinie empfiehlt, dass nach Abschluss der ersten Behandlung Kinder wieder in die Schule und Erwachsene zur Arbeit gehen.
Kontrolluntersuchungen auf neu aufgetretene Skabies-verd�chtige Effloreszenzen sollten zwei Wochen und bis mindestens vier bis sechs Wochen nach Therapie (Abschluss eines Zyklus der Milben) erfolgen. Wenn 14 Tage (oder sp�ter) nach Therapie noch Zeichen einer aktiven Infestation bestehen � zum Beispiel verifiziert durch neue gangartige Papeln, mikroskopischer oder dermatoskopischer Nachweis von lebenden Skabiesmilben � sollte die Therapie ebenfalls wiederholt werden.
Interessenkonflikt
Die Autoren erkl�ren, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 5. 2016, revidierte Fassung angenommen: 6. 10. 2016
Anschrift f�r die Verfasser
Dr. Corinna Dressler, MSc
Division of Evidence-Based Medicine (dEBM)
Klinik f�r Dermatologie
Charit� � Universit�tsmedizin Berlin
Charit�platz 1, 10117 Berlin
corinna.dressler@charite.de
Zitierweise
Dressler C, Rosumeck S, Sunderk�tter C, Werner RN, Nast A: The treatment of scabies�a systematic review of randomized controlled trials.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 757�62. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0757
@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
Mit �e� gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4516 oder �ber QR-Code
eTabellen, eGrafik, eKasten, eStudienteil
www.aerzteblatt.de/16m0757 oder �ber QR-Code
PD Dr. med. Nast
Universit�tsklinik und Poliklinik f�r Dermatologie und Venerologie, Universit�tsklinikum Halle:
Prof. Dr. med. Sunderk�tter
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