Tetrodotoxina

¿Qué es la tetrodotoxina?

La tetrodotoxina (TTX) es una aminoperhidroquinazolina venenosa, encontrada en el hígado y en los ovarios de peces del orden tetraodontiformes, entre ellos, los peces globos. Asimismo, está en el tritón, gusanos planos (platelmintos), cangrejos, el pulpo de anillos azules, y en un gran número de bacterias.

Entre las especies bacterianas en las que se encuentra la tetrodotoxina (abreviada como TTX), están la Vibrio algynolyticus, Pseudoalteromonas tetraodonis, así como en otras bacterias del género Vibrio y Pseudomonas. De aquí se puede intuir que su origen es bacteriano.

No obstante, la presencia de glándulas exocrinas para la secreción de la TTX en el pez globo, así como el almacenamiento en glándulas salivares del pulpo de anillos azules, demostró que ciertos animales también pueden tener la capacidad de sintetizarlo.

La TTX ejerce sobre su acción en el organismo mediante el bloqueo de los canales de sodio de los axones neuronales y de las células musculares esqueléticas y lisas, excepto de las células musculares cardíacas, las cuales poseen “compuertas” resistentes al TTX.

La causa principal de la muerte humana repentina, mediada por la TTX, es su acción paralizante sobre el diafragma y los músculos intercostales, necesarios para la respiración. Por lo tanto, se produce la muerte en pocas horas, después de la ingesta de TTX.

La dosis oral media letal (LD50) de tetrodotoxina para ratones es de 334 µg/kg de peso. Mientras, la LD50 para cianuro de potasio es de 8,5 mg/kg. Esto significa que la TTX es un veneno, aproximadamente, 25 veces más potente que el cianuro de potasio.

Estructura de la tetrodotoxina

En la imagen superior se muestra la estructura molecular de la tetrodotoxina con un modelo de esferas y barras. Las esferas rojas corresponden a los átomos de oxígeno, las azules a los átomos de nitrógeno, y las blancas y negras a los hidrógenos y carbonos, respectivamente.

Si se detiene por un momento en los átomos de O, se verá que seis de ellos se encuentran como grupos hidroxilo, OH. Por lo tanto, hay seis grupos OH en la periferia de la molécula. Mientras, los dos átomos restantes están como puentes oxigenados dentro de unidades cíclicas condensadas.

Por otro lado, apenas hay tres átomos de nitrógeno, pero pertenecen a un grupo singular: el guanidino. Este grupo puede portar una carga positiva si C=NH gana un ion hidrógeno, transformándose en C=NH₂⁺; se ubicaría, por tanto, en la parte inferior de la molécula. Mientras que en la parte superior, el -OH arriba puede desprotonarse y estar como -O^–.

Así, la tetrodotoxina puede tener dos cargas iónicas al mismo tiempo en distintas regiones de su estructura, la cual, si bien puede parecer intrincada, se simplifica al considerársela una jaula.

Jaula y puentes de hidrógeno

La tetrodotoxina puede entonces visualizarse como una jaula, dado que sus ciclos fusionados representan una estructura compacta. Arriba se dijo que posee seis grupos OH en su periferia (si no tiene carga negativa), además de tres grupos NH pertenecientes al grupo guanidino (si no tiene carga positiva).

En total, pues, la molécula es capaz de donar hasta nueve puentes de hidrógeno, e igualmente, puede aceptar el mismo número de puentes, y dos más a causa de los átomos de oxígeno internos en sus ciclos. Por lo tanto, dicha jaula es bastante activa en términos de interacciones intermoleculares; no puede “andar” por allí sin hacerse notar.

Lo anterior significa que basta que haya una superficie nitrogenada u oxigenada para que la tetrodotoxina se ancle debido a las fuertes interacciones. De hecho, esta es la razón por la cual bloquea los canales de sodio, comportándose como una jaula-corcho que impide el paso de los iones Na⁺ al interior de las células.

Características de la tetrodotoxina

Se mencionan a continuación algunas características o propiedades de la tetrodotoxina:

• Fórmula molecular. C₁₁H₁₇N₃O₈.
• Peso molecular. 319,27 g/mol.
• Preparación. Se puede preparar TTX a partir de los ovarios del pez globo. Después de homogeneizarlos, se precipitan las proteínas, y el sobrenadante es sometido a una cromatografía en carbón activado, obteniéndose 8-9 g de TTX pura por 1.000 g de huevas de peces.
• Apariencia. La TTX deshidratada es un polvo blanco, soluble en agua y ácido acético diluido, pero prácticamente insoluble en solventes orgánicos.
• Estabilidad. Es termoestable, excepto en un medio alcalino. También es inestable cuando se calienta a 100 °C en un medio ácido.
• Calor. Cuando se calienta a 220 °C, se oscurece sin descomponerse.
• Destrucción. La TTX es destruida por los ácidos y álcalis fuertes.
• pKa. 8,76 en agua, y 9,4 en alcohol al 50%.
• Base. Es una base monoacídica, estable entre un pH 3-8,5.
• Toxicidad. La toxicidad de la TTX es eliminada por la acción de hidróxido de sodio al 2 % durante 90 minutos.
• Densidad. Se ha calculado una densidad de la TTX de 1,3768 g/cm³.
• Punto de ebullición. 458,31 °C.

Mecanismo de acción de la tetrodotoxina

• Bloqueo del canal de sodio. La TTX bloquea los canales de Na⁺, impidiendo la propagación de los potenciales de acción o impulsos nerviosos en las células excitables. Al impedir la propagación de los potenciales de acción, la TTX lleva a una paralización de las células musculares que conduce a la muerte de los animales en poco tiempo. Los canales de Na⁺, al igual que otros canales iónicos, son proteínas que atraviesan la membrana plasmática. Estos son voltaje-dependientes, es decir, son capaces de responder a una variación adecuada de potencial membrana con su apertura. La TTX es una molécula de aproximadamente 8 Å de diámetro, que se coloca en parte exterior del canal de Na⁺, exactamente en la boca que da acceso al canal, impidiendo el ingreso del Na⁺ a través del mismo. Se considera que basta una sola molécula de TTX para bloquear un canal de Na⁺.
• Parálisis. La TTX, al bloquear el ingreso de Na⁺, impide la formación del potencial de acción en la célula neuronal, así como su propagación a lo largo del axón. De la misma forma, se impide la formación de los potenciales de acción en las células musculares, requisito para su contracción. Por lo tanto, al no contraerse las células musculares se produce su parálisis. En el caso del músculo diafragma y los músculos intercostales, su paralización bloquea la respiración, causando la  muerte en pocas horas.

Usos de la tetrodotoxina

• En reducción del dolor. La TTX a dosis bajas tiene una acción analgésica en pacientes con un dolor severo no aliviado por los tratamientos convencionales. Se trató a 24 pacientes que sufrían de cáncer terminal, sometiéndolos a 31 ciclos de tratamiento con dosis de TTX comprendidas entre 15 y 90 µg/día. Como resultado, se observó una reducción clínicamente significativa en la intensidad del dolor, en 17 de los 31 ciclos. El alivio del dolor persistió por dos o más semanas. La TTX mitigó efectivamente el dolor severo y resistente al tratamiento de la mayoría de los pacientes con cáncer. Adicionalmente, la compañía Wex Pharmaceuticals estudia el uso de la tetrodotoxina para el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer avanzado.
• Para adicciones fuertes. También se estudia su aplicación en consumidores de opio, con el fin de reducir la dosis consumida de la droga.

Efectos de la tetrodotoxina en el organismo

• Parestesia. Una dosis baja de TTX produce parestesia, es decir, una sensación de hormigueo y entumecimiento alrededor de la boca y los dedos de las manos y los pies. Estos síntomas también forman parte de los síntomas generales de un envenenamiento con TTX.
• Síntomas. Hay contracciones del músculo esquelético en su totalidad, manifestadas por una dificultad en la articulación de las palabras y la deglución. Las pupilas de las personas envenenadas quedan fijas y dilatadas. Lo más dramático es que las personas quedan completamente paralizadas, pero conscientes. Los signos y síntomas cardiovasculares se caracterizan por dolor torácico, hipotensión y arritmia cardíaca. La alteración respiratoria se manifiesta por dificultad para respirar y cianosis, es decir, color azulado de la piel y cavidad bucal. En el sistema gastrointestinal se suele presentar náuseas, vómitos y diarrea.
• Muerte. La tasa de mortalidad de las personas que ingirieron TTX, y no han sido tratadas, es mayor del 50%. La muerte ocurre en un lapso comprendido entre 4 y 6 horas después del envenenamiento. En algunos casos la muerte puede ocurrir en un lapso tan corto como 20 minutos. La TTX puede causar la muerte de una persona a una dosis tan baja como 1 a 4 mg.

El fugus: un plato mortal

En el pasado, la mayor de los envenenamientos con TTX eran causados por la ingestión de fugus. El fugus es un plato considerado una exquisitez de la gastronomía japonesa y que se prepara con el pez globo, el cual presenta su mayor concentración de TTX en el hígado y en las gónadas.

Actualmente, se han establecido controles para reducir el riesgo de envenenamiento por esta causa. Las personas que procesan el pez globo y que preparan el fugus requieren de un entrenamiento de varios años para obtener la destreza que le permita preparar el plato sin riesgos.

Referencias 

1. Lago, J., Rodríguez, L. P., Blanco, L., Vieites, J. M., & Cabado, A. G. Tetrodotoxin, an Extremely Potent Marine Neurotoxin: Distribution, Toxicity, Origin and Therapeutical Uses. Marine drugs.
2. Tetrodotoxin. Recuperado de pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
3. Tetrodotoxin. Recuperado de en.wikipedia.org.
4. Tetrodotoxin. Recuperado de chemicalbook.com.
5. Tetrodotoxin. Recuperado de drugbank.ca.