引言
Foreword
2015年全球首款溶瘤病毒疗法单纯疱疹病毒注射液获 FDA 批准上市，同一年复诺健于加拿大温哥华创立。历经8年，复诺健开创了全球首个 TTDR（转录翻译双重调控）溶瘤病毒骨架平台，可以整合各种抗病毒免疫调节因子，开发了独特的 SYNERLYTIC™ 溶瘤病毒平台，从而协同进行强大、短暂的抗病毒免疫反应，实现持久的抗肿瘤性，同时在此基础上开发了多条抗肿瘤溶瘤病毒管线，成为全球溶瘤病毒的领军企业之一！
2023年6月-7月，复诺健两款溶瘤病毒相继传来喜讯，溶瘤病毒VG161获美国FDA授予快速通道资格FTD，非减毒骨架溶瘤病毒产品VG203收到美国FDA确认函，批准IND申报……重磅里程碑的背后都有哪些值得学习的故事？本期访谈嘉宾王智明先生为我们解开谜底。
采访|嘉宾：
·复诺健生物CMC VP兼复择纳总经理 王智明
采访|媒体：
·猎药人俱乐部&E药经理人（特别鸣谢商图、博迈思协助此次采访）
访谈纪要
隋
Q1：请您先分享您的学术以及从业经历，是什么契机让您选择加入复诺健？
王智明：我至今在生物医药研究领域从业近20年，研究过的产品包括传统的灭活疫苗、抗体药物、基因治疗药物、细胞因子类药物等。加入上海复诺健是在2021年4月，在此之前也是在一家专做基因治疗和溶瘤病毒的公司任职。选择加入复诺健是一项非常顺理成章的事情，因为复诺健是全球溶瘤病毒领域的领跑者，拥有雄厚的溶瘤病毒研发实力，且公司管理团队搭配合理，高管团队在各自的领域都有着丰富的从业经验和行业洞见。
目前我在上海复诺健生物科技有限公司担任药学副总裁职位，主要负责工艺和方法学的开发、生产和质量管理以及复诺健全球研发产业中心建设；同时兼任全资子公司上海复择纳生物科技有限公司总经理。主要负责公司日常运营、团队和体系搭建以及 CRDMO业务的布局和扩展。
Q2：您方便介绍一下公司目前研发平台与在研药物的情况吗？
王智明：溶瘤病毒研究方面，复诺健开发了全球首个搭载4个外源性免疫调控基因的溶瘤病毒产品VG161，正在中美开展多项临床I、II期的研究，适应症包括肝细胞癌、肝内胆管癌、原发性肝癌、胰腺癌、肉瘤和转移性消化道肿瘤等。目前VG161中国区的市场权益授权给与中国生物成立的合资子公司中生复诺健，复诺健保留了中国区以外的权益。
此外公司在第一代减毒株溶瘤病毒产品的基础上，创新性地开发出TTDR（转录翻译双重调控）骨架的溶瘤病毒技术平台。在转录层面，可使用肿瘤特异性启动子，对单纯疱疹I型病毒必需的早期蛋白ICP27进行转录水平调控，该启动子可以增强病毒在肿瘤中的选择性复制；在翻译层面，会通过多个microRNA结合位点来控制神经独立因子ICP34.5的翻译，从而使该基因在正常细胞内不能形成功能性蛋白，以确保安全性。与传统的减毒株相比，基于TTDR平台开发的溶瘤病毒能以万分之一的剂量达到比较好的抑瘤效果。
基于TTDR平台开发的首款溶瘤病毒产品VG201目前正在中美开展多项临床I期研究，计划在今年完成I期研究。另外，基于TTDR平台开发的其他产品也正处于IND准备阶段和临床前研究阶段。
复诺健除了深耕溶瘤病毒，其实早在几年前已经开始布局mRNA技术，目前构建的核苷酸修饰的mRNA平台正在应用于预防性疫苗和治疗性疫苗的开发。复诺健自主建立了自复制RNA（saRNA）平台，与传统的线性mRNA相比，复诺健的saRNA只需大概十分之一的剂量即可达到相同的生物效应，抗原表达水平也更高，持续水平更长，并能够激活机体产生强大的免疫反应，从而提供更长久的免疫保护。
Q3：公司目前采用的是双平台策略，能帮我们介绍一下溶瘤病毒和mRNA疫苗这两个平台是怎么结合的吗？
王智明：基于在溶瘤病毒领域的研究和开发经验，为给肿瘤患者带来更多的生存获益，复诺健依托在病毒学方面的认识搭建了mRNA平台。公司希望溶瘤病毒联合mRNA肿瘤疫苗能够发挥组合作用。在临床治疗中，先使用肿瘤疫苗进行治疗，然后再使用溶瘤病毒，以期达到强强联合抗肿瘤免疫的效果。未来公司考虑肿瘤免疫联用产品的时候，在自己的产品管线选择即可而不需依托其他公司。
Q4：VG161作为Synerlytic™技术平台的首个产品，技术难度在哪里？
王智明：VG161是基于Synerlytic™技术平台研发的一款新型的抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带基因IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B），是全球首款携带4个协同性免疫调控因子的溶瘤病毒产品。
而Synerlytic™技术平台的难点在于插入的外源基因比较多，在进行病毒载体设计和构建时需要对外源基因有很清晰的认知，例如怎样才能使每一种基因都得到有效的表达、会不会形成互相干扰。
Q5：VG201的立项逻辑是什么呢？产品有哪些优势？
王智明：在上个世纪50年代业内最开始探索溶瘤病毒的时候，由于技术限制，采用天然病毒去注射肿瘤部位，部分产品能产生医疗效果，但是由于天然病毒高毒性，所以临床风险获益比非常低。后来随着基因技术的发展和进步，为了降低产品的毒性，把病毒某些相关基因减弱，这样大大减弱了对正常细胞的毒性，提高了安全性，但是降低了对肿瘤细胞的复制能力，从而导致抗肿瘤活性非常低。
于是公司开始探索一种既能够提高安全性，又能够保证抗肿瘤效果的方法。复诺健从转录层面对病毒进行了优化，使得ICP27基因得到了很好的控制，使得改造后的病毒能够针对性地感染肿瘤细胞，豁免正常细胞；在翻译层面，加入microRNA使其调节ICP34.5，从而达到更佳的抗肿瘤效果。经过TTDR平台改造的病毒能在大概十万分之一的剂量下达到同样的抗肿瘤效果，同时安全性良好。
Q6：中美对于溶瘤病毒产品在申报、监管方面有什么区别吗？
王智明：整体来看申报原则区别不大，但也会有一些细节的不同，比如在药学层面上，CDE比较更看重细致扎实的临床前研究，而FDA则不同，在早期研究阶段不需要很全面的关于方法学验证的研究，只需提供研究方案；比如病毒收货液（UPB），FDA要求在提交IND时必须要进行全面检测，而国内的指导原则并不需要做完全检测。中美申报会存在细节差异，但整体上是按照同一套药学申报材料进行申报的。
Q7：复诺健在溶瘤病毒和mRNA生产成本控制方面有哪些优势呢？
王智明：通常开发溶瘤病毒会使用较多的Vero细胞，该细胞需要加入大量血清贴壁培养，成本较高。过去一两年公司一直在尝试方法优化——使用无血清的培养基，如此一来便可从源头即可降低生产成本。此外，对培养工艺也在进行优化尝试，采用发酵罐进行培养，提升生产规模后综合生产成本便降低。
Q8：复择纳目前业务板块与未来的发展规划是？
王智明：复择纳是一家立足中（中国）美（北美）、面向全球的生命科学公司，聚焦于病毒载体药物和核酸药物领域，公司致力于成为病毒载体药物和核酸药物领域的服务提供商和核心产品供应商，构建成为该领域从概念到IND，再到商业化的一站式CRDMO+服务平台。围绕病毒载体和核酸药物研发生产全生命周期，复择纳正在搭建八大技术平台，能满足从概念到IND，再到商业化的全流程服务需求。包括：临床前研究、临床研究、病毒载体、mRNA/LNP、疫苗、制剂、质量平台和注册申报平台。
搭建成功后会首先满足公司自身的研发、临床和生产等需求，同时公司也会利用自身积累的成功经验和资源来帮助行业后来者。
采访
嘉宾简介
王智明
复诺健生物CMC VP兼复择纳总经理
担任复诺健药学副总裁，并兼任全资子公司上海复择纳生物科技有限公司总经理。在复诺健，主要负责工艺和方法学开发、生产和质量以及复诺健全球研发产业中心建设；在复择纳，负责公司日常运营、团队和体系搭建、CRDMO+业务的布局和拓展。
王总在加入复诺健之前，曾担任一家中法合资公司董事总经理，领导了两个病毒载体药物的临床前研究、注册申报和早期临床开发工作。
他在生物制药领域有 16 年工作经验，主要包括生物制品药学研究、非临床、注册申报、早期临床开发、厂房投建、生产能力准备、临床样品和商业化样品生产等方面。
关于
复诺健生物
复诺健是一家临床阶段的生物技术公司，致力于开发以增强全身抗肿瘤免疫力为目的下一代溶瘤病毒免疫疗法。复诺健在加拿大、中国和美国拥有170多名员工，其团队在免疫治疗和溶瘤病毒治疗的基础研究、转化和临床开发方面拥有超过25年的经验，复诺健立志成为全球一流的免疫肿瘤公司，为具有最高医疗需求的患者提供有效的治疗方法。复诺健正在开发两种高度互补的抗肿瘤双平台：溶瘤病毒HSV-1平台，具有多种治疗有效载荷和基因组调控，以增加溶瘤效果并调节肿瘤微环境；而mRNA肿瘤药物平台，与溶瘤病毒有机结合，双重加持将进一步扩大协同抗肿瘤的效果。
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