ta creación del corazón humano es un proceso complejo y los problemas en el desarrollo del corazón pueden provocar defectos cardíacos congénitos (CHD). El prevalencia de enfermedad coronaria está cerca del uno por ciento en todo el mundo, pero se eleva a casi el 50 por ciento en bebés con síndrome de downun trastorno genético en el que una persona nace con una copia adicional total o parcial del cromosoma 21.^1,2

En un estudio reciente, los investigadores intentaron identificar los genes del cromosoma 21 implicados en la enfermedad coronaria. Descubrieron que tres copias de la fosforilación de tirosina de doble especificidad regulaban la quinasa 1A (Dyrk1a) contribuyó a la enfermedad coronaria en un modelo de ratón con síndrome de Down.³ Estos hallazgos, publicados en Medicina traslacional científicadescubren un gen potencialmente implicado en defectos cardíacos en recién nacidos con este trastorno cromosómico.

«Hasta hace poco, no conocíamos la identidad de ninguno de esos genes para ninguna de las condiciones», dijo Victor Tybulewicz, biólogo molecular del Instituto Francis Crick y autor del estudio. «Nuestro trabajo y el de otros están comenzando a identificar los genes causantes de algunos de los aspectos del síndrome».

A finales de la década de 1950, los investigadores identificaron el trisomía del cromosoma 21 como la anomalía genética subyacente al síndrome de Down.⁴ Pasaron cuarenta años más antes cromosoma 21 fue secuenciado, revelando los genes que, cuando están presentes en tres copias en lugar de dos, podrían contribuir a las condiciones de salud asociadas con el trastorno genético.⁵

A lo largo de los años, los científicos han intentado mapear la determinantes genéticos de enfermedad coronaria en el cromosoma 21 utilizando muestras humanas y modelos de ratón.⁶ Sin embargo, identificar estos genes sensibles a la dosis ha resultado ser una tarea desafiante.

Hace casi una década, Tybulewicz y su equipo diseñaron genéticamente un modelo de ratón, Dp1Tyb, con copias adicionales de 148 genes codificantes en el cromosoma 16 del ratón, que corresponden a aproximadamente el 60 por ciento de los ortólogos del cromosoma 21 humano en el genoma del ratón. Al diseñar otras seis cepas de ratones con fracciones de la duplicación de Dp1Tyb, los investigadores identificaron una región clave del cromosoma 16 del ratón que se vincula con la enfermedad coronaria y descubrió que al menos dos genes dentro de ese loci contribuyen a los defectos cardíacos.⁷

«Habiendo descubierto que los ratones tenían este fenotipo, pensamos, ‘bueno, esta es una oportunidad para ir y encontrar los genes que causan esto'», dijo Tybulewicz. Para hacerlo, él y su equipo primero redujeron la lista de genes potenciales. genes implicados en la enfermedad coronaria al comparar sus hallazgos anteriores con evidencia de otros investigadores. Preseleccionaron cinco genes: Dyrk1a, Proteína 4 que contiene el dominio SET (Establecer4)carbonil reductasa 1 (cbr1), microARN 802 (Mir802), y miembro 6 de la subfamilia J del canal rectificador interno de potasio (kcnj6). Luego, los científicos redujeron el número de copias de cada uno de estos cinco genes de tres a dos en embriones Dp1Tyb y utilizaron microscopía episcópica de alta resolución (HREM) para obtener imágenes de corazones de ratón recolectados en el día embrionario 14,5. «La imagen 3D es algo tan hermoso porque puedes girarla en la computadora en cualquier dirección que desees y observar las estructuras interiores para ver si el corazón tiene un defecto o no», explicó Tybulewicz.

La aparición de defectos cardíacos en el modelo de ratón con síndrome de Down se redujo al nivel de los animales de control cuando el equipo redujo la Dyrk1a gen de tres a dos copias. Para investigar más a fondo los efectos de una copia adicional del Dyrk1a en el corazón, los investigadores compararon los perfiles transcripcionales de animales de tipo salvaje con ratones Dp1Tyb con tres o dos copias de Dyrk1a. En comparación con los animales de tipo salvaje, los corazones de los ratones Dp1Tyb mostraron un perfil transcripcional distinto con regulación negativa de la proliferación celular y genes de fosforilación oxidativa, cambios que se parecían a los que los investigadores encontraron en muestras de corazón humano de fetos con síndrome de Down. Por el contrario, los animales Dp1Tyb con dos copias de Dyrk1a mostró un perfil de expresión genética similar al de los animales de tipo salvaje, lo que sugiere que una copia adicional de Dyrk1a contribuye a los cambios transcripcionales en los corazones del modelo de ratón con síndrome de Down.

Dado que el análisis transcriptómico insinuó un deterioro de la proliferación celular y la función mitocondrial en ratones con una copia adicional de Dyrk1aA continuación, los científicos examinaron más de cerca estos procesos en las células del corazón. En cardiomiocitos y células endocárdicas de ratones Dp1Tyb, observaron una proliferación celular alterada con una alta proporción de células atrapadas en la fase G1 del ciclo celular. Reduciendo la dosis de Dyrk1a normalizó el número de células en diferentes fases del ciclo, lo que indica que una copia adicional de ese gen está implicado en la proliferación celular alterada.

Los cardiomiocitos de los animales Dp1Tyb también tenían mitocondrias menos alargadas y ramificadas que mostraban tasas de respiración reducidas en comparación con las células de control. Decreciente Dyrk1a El número de copias revirtió estos cambios morfológicos y funcionales, lo que sugiere que tres copias del gen alteran la función mitocondrial en las células cardíacas embrionarias.

«Usaron este modelo de ratón con síndrome de Down para realizar un estudio bastante completo sobre los defectos cardíacos», dijo Canción Kunhuainvestigador del desarrollo del corazón de la Universidad del Sur de Florida que no participó en el estudio.

Aunque una copia extra de Dyrk1a asociados con cambios metabólicos y de proliferación, así como con defectos cardíacos en los ratones, aún no está claro si estas alteraciones tienen una relación de causa y efecto. Tybulewicz espera determinar esto y descubrir la identidad de otros genes que pueden contribuir a los defectos cardíacos.

Song también señaló que evaluar cómo Dyrk1a interactúa con estos otros genes en el contexto de la enfermedad coronaria, además de examinar la contribución de este gen a los defectos cardíacos en humanos, serían vías importantes a explorar en el futuro. «El síndrome de Down afecta a muchas personas, y es probable que la mitad de ellas tengan defectos cardíacos congénitos», afirmó. «Definitivamente es un gran problema para esta población».

Referencias

1. Liu Y, et al. Prevalencia mundial de defectos cardíacos congénitos en los nacimientos 1970-2017: revisión sistemática actualizada y metanálisis de 260 estudios. Int J Epidemiol. 2019;48(2):455-463.
2. Santoro SL, Steffensen EH. Cardiopatías congénitas en el síndrome de Down – Una revisión de los cambios temporales. Enfermedad cardíaca congénita J. 2021;5:1-14.
3. Lana-Elola E, et al. Una dosis aumentada de DYRK1A provoca defectos cardíacos congénitos en un modelo de ratón con síndrome de Down. Ciencia Transl Med. 2024;16(731):añadir6883.
4. Antonarakis SE. El síndrome de Down y la complejidad del desequilibrio de dosis del genoma. Nat Rev Genet. 2017;18(3):147-163.
5. Hattori M, et al. La secuencia de ADN del cromosoma 21 humano.. Naturaleza. 2000;405(6784):311-319.
6. Molló N, et al. Genética y bases moleculares de las cardiopatías congénitas en el síndrome de Down: papel de la regulación de la matriz extracelular. Int J Mol Ciencia. 2023;24(3):2918.
7. Lana-Elola E, et al. Disección genética de defectos cardíacos congénitos asociados al síndrome de Down mediante un nuevo panel de mapeo de ratón. elif. 2016;5:e11614.