Un equipo de biólogos moleculares de la Academia Austriaca de Ciencias ha demostrado ahora que algunas células madre neurales humanas pueden multiplicarse durante un periodo de tiempo mucho más largo de lo esperado y producir ese gran número de neuronas. Este hallazgo, publicado en la revista Nature Cell Biology, aporta una nueva explicación al singular desarrollo de nuestro cerebro humano.

El cerebro humano es mucho más potente que el de otros animales, lo que se debe tanto a su tamaño como a su complejidad: En el cerebro de un ratón, por ejemplo, hay 75 millones de neuronas, frente a los 86.000 millones del cerebro humano. Este número increíblemente grande de neuronas es el responsable de que el cerebro humano tenga regiones cerebrales potentes y altamente especializadas que pueden realizar tareas complejas.

Pero, ¿cómo puede el cerebro humano en desarrollo generar tantas neuronas en comparación con otros animales? Hasta ahora, esta pregunta seguía sin respuesta por falta de modelos que pudieran reproducir el increíble desarrollo del cerebro humano. Ahora, Jürgen Knoblich y su equipo del Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA) de la Academia Austriaca de Ciencias (ÖAW), del que también forman parte Dominik Lindenhofer, Christopher Esk y Jamie Littleboy, junto con Simon Haendeler, del laboratorio de Arndt von Haeseler en el Centro de Bioinformática Integrativa de la Universidad de Viena, han logrado por fin responder a esta pregunta.

El equipo utilizó organoides cerebrales, modelos tridimensionales obtenidos a partir de células madre. Con ellos se puede observar y analizar el desarrollo del cerebro humano y sus procesos. Los investigadores combinaron esta tecnología con el rastreo de linajes: Añadimos un código de barras genético específico a cada célula madre inicial, explica Christopher Esk. Cuando una célula se replica, todas las células hijas heredan el mismo código de barras, por lo que podemos rastrear de dónde procede cada célula. Esta nueva técnica de rastreo permitió un importante descubrimiento: aunque todas las células madre contribuyeron al organoide final, cada una de ellas dio lugar a un número diferente de neuronas.

Imágenes de inmunofluorescencia de la señal RFP y GFP junto con la tinción del marcador del tejido del plexo coroideo (TTR) en los organoides quiméricos RFP-WT:GFP-WT (a) y RFP-WT:GFP-KO-PAX6 (b)
Imágenes de inmunofluorescencia de la señal RFP y GFP junto con la tinción del marcador del tejido del plexo coroideo (TTR) en los organoides quiméricos RFP-WT:GFP-WT (a) y RFP-WT:GFP-KO-PAX6 (b). Crédito: D. Lindenhofer et al. / Nature Cell Biology

Una pequeña subpoblación de aproximadamente el 5% de las células madre fue responsable de la formación de hasta el 80% de las neuronas finales, explica Esk. Este descubrimiento del equipo contradice los modelos existentes de desarrollo neuronal y sugiere que algunas células madre no se comportan igual que otras.

Los científicos utilizaron las matemáticas y la biología computacional para comprender mejor los datos: El equipo diseñó un modelo matemático para calcular el comportamiento de división de las distintas líneas celulares. La única explicación a nuestros datos es que en el cerebro humano algunas células madre neurales longevas se dividen simétricamente durante mucho más tiempo de lo que se suponía, explica Simon Haendeler. La división simétrica permite a las células madre aumentar su número, mientras que la asimétrica hace que se diferencien en neuronas.

Nuestro modelo demuestra que la mayoría de las poblaciones neuronales del cerebro humano surgen de células madre que se dividen simétricamente a largo plazo, añade Jamie Littleboy, estudiante de doctorado en el laboratorio de Jürgen Knoblich y coautora del trabajo. Esto es muy diferente de lo que ocurre en el cerebro del ratón. En los ratones, la división simétrica no se produce después de los primeros cuatro o cinco días de desarrollo.

Para comprender mejor el proceso de formación de neuronas en los organoides cerebrales, el equipo decidió investigar qué ocurre cuando mueren algunas de las células madre iniciales. Curiosamente, los investigadores observaron que, aunque quedaran muy pocas células madre neuronales, estas pocas células seguían siendo capaces de formar todo el tejido cerebral.

Con al menos un 10% de células supervivientes, todas las estructuras cerebrales y tipos neuronales se siguen formando correctamente, explica Jürgen Knoblich. Los resultados del equipo ilustran la increíble capacidad de recuperación de las células madre neurales, que pueden incluso compensar graves defectos de crecimiento gracias a su plasticidad.

El equipo quiere investigar ahora cómo funciona esta adaptación: Queremos averiguar cómo reconocen las células que otras células están muriendo y qué mecanismos de compensación conducen a la regeneración de los tejidos, prosigue Knoblich. Las técnicas desarrolladas por el equipo crean una nueva base para investigar la especificación de tipos celulares en organoides. También pueden emplearse en organoides de otros órganos humanos y revelar así los procesos que intervienen en el desarrollo de los distintos órganos.


Fuentes

Academia Austríaca de las Ciencias (ÖAW) | Lindenhofer, D., Haendeler, S., Esk, C. et al. Cerebral organoids display dynamic clonal growth and tunable tissue replenishment. Nat Cell Biol (2024). doi.org/10.1038/s41556–024–01412-z


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